The role of Helicobacter pylori in the pathogenesis of gastric cancer

Infekce žaludečního lumen gramnegativní zahnutou tyčkou Helicobacter pylori je jistě nejdůležitější faktor vzniku zánětu, atrofické gastritidy a histologického vývoje k žaludečnímu adenokarcinomu.

V patogenezi onemocnění se uplatňují různé faktory virulence této bakterie. Přirozený průběh infekce se může lišit v závislosti na genetických dispozicích bakterie a hostitele a v závislosti na prostředí.

Faktory virulence
thumb|Prozánětlivé působení H. pylori (upraveno podle Fox, 2007). S faktory virulence Helicobacter pylori jsou spjaty čtyři genetické lokusy:
 * cag PAI (cag Pathogenicity Island) – je patogenetický lokus kódující několik proteinů. Jeden z nich kóduje sekreční systém schopný translokovat CagA (protein kódovaný také v rámci cag PAI) do žaludečních epitelových buněk. Tyrosinové zbytky internalizovaného CagA proteinu jsou fosforylovány kinázami rodiny SRC. Fosforylovaný CagA následně aktivuje ERK a tyrosinfosfotázu-2 obsahující SH2 doménu (SRC-homologní 2 doménu). Tento proces se projeví morfologickou proměnou epitelií žaludku. Kmeny H. pylori obsahující funkční cag PAI mohou indukovat produkci prozánětlivých modulátorů (např. IL-8).


 * vacA gen – tento gen kóduje vakuolizační cytotoxin. Cytotoxin funguje jako napěťově řízený kanál pro hydrogenuhličitanové a organické anionty. Indukuje tvorbu vakuol v eukarytoních buňkách a stimuluje apoptózu epitelií.


 * babA gen – kóduje protein vnější membrány BabA bakterie, který se váže na antigenkrevní skupiny Lewis B přítomný na membránách žaludečních buněk. Zprostředkovává tak těsnou a pevnou adhezi Helicobacter pylori na žaludeční stěnu.


 * iceA gen – je gen pravděpodobně spjatý s faktory virulence. Jeho funkce není zcela známa. Exprese tohoto genu je indukována kontaktem bakterie s žaludeční stěnou a u některých lidí je sdružen s vyšším rizikem peptického vředu.

Prozánětlivé působení H. pylori
H. pylori svými faktory virulence podněcuje zánětlivou odpověď na žaludeční stěně.

Jedna z cest působení bakterie je přes sekreční systém vytvořený geny cag-PAI. Vytvořený kanál (T4SS – Type 4 secretion system) umožňuje přenést protein CagA přes membránu epitelové buňky žaludku. Po jeho fosforylaci se následně aktivuje kaskáda MAP-kináz (mitogen-activating proteinkinase) vedoucí k aktivaci NF&kappa;B (nukleární faktor &kappa;B) a AP1 (aktivator protein 1), což vede k produkci prozánětlivých faktorů. Stejně tak může přes T4SS projít i proteoglykan (PG) stěny gramnegativní bakterie, který cestou NOD1 (nuclotide-binding oligomerization domain-1) a RICK (receptor-interacting serine-threonine kinase, RIP2) aktivuje rovněž NF&kappa;B a tím i produkci cytokinů a dalších zánětlivých mediátorů.

H. pylori ovšem může svým lipopolysacharidem působit i skrze TLR4 (Toll-like receptor 4), čímž rovněž přes NF&kappa;B podněcuje zánětlivou reakci.

Role imunitního systému
V patogenezi žaludečního karcinomu hrají důležitou roli také mechanismy imunitní reakce hostitele vůči poškození např. H. pylori. Experimentální infekce myší bez T a B lymfocytů bakterií Helicobacter nevedla ke změnám žaludeční sliznice. Infekce Helicobacter spp. u myší bez B buněk, ale schopných normální T-lymfocytární odpovědi, došlo k závažné  atrofii a  metaplázii sliznice. Další pokusy ukázaly, že v patogenezi atrofické gastritidy se podílí konkrétně Th1 buňky.

Pokusy na myších rovněž naznačily, že během chronického zánětu může dojít k náboru hemopoetických buněk z kostní dřeně, kmenových buněk, endoteliálních či epiteliálních progenitorů nebo myofibroblastů. Tyto buňky se usídlují v zánětlivé tkáni a s největší pravděpodobností se podílejí na progresi onemocnění.

Přítomnost zánětlivých mediátorů představuje pro kmenové buňky nefyziologické prostředí, ve kterém tudíž může dojít k metaplázii až dysplázii. Dále zvýšená produkce IL-1β; způsobuje snížené vylučování žaludečních kyselin. Zvýšené pH je příznivé pro růst bakterií. Jen málo druhů bakterií dokáže přežít v žaludku při normální sekreci žaludečních kyselin. Naproti tomu při pH > 4 je schopna růst již rozsáhlá škála druhů.

Ačkoli by se zdálo, že podávání inhibitorů protonové pumpy (PPIs) při refluxní esofagitidě může zvýšením pH dramaticky zvýšit riziko atrofické gastritidy, dosavadní studie na toto téma jsou rozporuplné a většinou žádnou souvislost neprokazují.

Nesmíme zapomenout ani na zvýšenou produkci volných radikálů v důsledku zánětu. Tvorba ROS (reactive oxygen species, např. v přirozené neutrofilní imunitní reakci) a RNS (reactive nitrogen species, např. v důsledku stimulace iNOS - inducibilní NO syntázy - prostřednictvím NF-κB) vede k dalšímu poškozování tkáně, buněčných struktur a také k četným mutacím DNA.

Molekulární mechanizmy
Molekulární mechanizmy karcinomu žaludku zahrnují poruchy a mutace protoonkogenů (c-met, c-erbB2),tumorsupresorových genů (TP53, APC, RAR&beta; rodina RUNX), molekul buněčné adheze (E-kadherin, CD44) a molekul kontrolujících buněčný cyklus (cyklin E, p27, E2F). Další genetické abnormality se mohou týkat nestability mikrosatelitních sekvencí (spojené s mutacemi mismatch-repair genů), růstových faktorů a cytokinů. Tyto faktory se mohou uplatnit v karcinogenezi ať už zvýšenou proliferací buněk, poruchou opravných mechanizmů DNA buňky, nekontrolovaným růstem či stimulací růstu okolních buněk. Zde se popisuje i vliv potravy, neboť dusičnany přítomné v potravinách (např. uzeninách, ale i zelenině) mohou být redukovány na dusitany a případně až na nitrosaminy, které mají mutagenní účinky.

V etiologii a patogenezi karcinomu žaludku se uplatňují bakteriální, genetické, imunitní a molekulární faktory. Klíčovým stimulem je zřejmě přítomnost H. pylori v žaludku. Eradikace H. pylori může nejen zastavit patologické změny stěny žaludku, ale dokonce může dojít ke zvratu atrofie a obnovení normální architektury žaludeční stěny. Vývoj onemocnění probíhá od zánětu přes atrofickou gastritidu, intestinální metaplázii a dysplázii až k adenokarcinomu. Záleží na genetické výbavě bakterie i hostitele, zda-li dojde k progresi onemocnění, nebo zda infekce H. pylori bude asymptomatická.

Související články

 * Viry
 * Virulence
 * Žaludek
 * Karcinom žaludku
 * Helicobacter pylori

Externí odkazy

 * | Rakovina žaludku
 * | Helicobacter pylori