Sympathomimetics

Sympathomimetics (SM) are substances that mimic the effects of stimulation sympathetic nervous system. It acts on receptors responsive to adrenaline and noradrenaline. We divide them into directly acting (stimulating α or β receptors) and indirectly acting (displacing noradrenaline from its bond). Indirect sympathomimetics are always non-selective.

Basic Effects
Cardiovascular system
 * positive chrono, dromo, batmo i ino-tropical effect;
 * α-sympathomimetics cause local vasoconstriction;
 * β-2-sympathomimetics have a dilating effect on coronary vessels.

Bronchial system
 * β-2-sympathomimetics relax smooth muscle;
 * β-sympathomimetics have bronchodilator effects, but adversely affect the myocardium.

Womb
 * stimulation β-2-receptors leads to suppression of uterine contractions

Smooth muscle
 * Both α and β ympathomimetics suppress intestinal peristalsis;
 * α, β sympathomimetics contract the sphincters of the GIT and bladder.

Metabolism
 * norepinephrine suppresses insulin secretion;
 * β-sympathomimetics stimulate other mechanical functions.

CNS
 * lipophilic substances with indirect action have psychostimulant and anorectic effects.

Adverse effects

 * Fear, anxiety, restlessness, insomnia;
 * drug addiction;
 * hypertension, vasoconstriction, tachycardia, arrhytmia, cardiac arrest, reduced renal blood flow.

Neselektivní přímá sympatomimetika
Působí na α i β receptory. Mezi nežádoucí účinky patři strach, neklid, palpitace, arytmie, anginózní potíže, třes (β2). Absolutními a relativními kontraindikacemi mohou být hypertyreóza (zvýšený počet β2), skleróza koronárních a mozkových cév (kvůli zvýšení tlaku), hypertenze, tachykardie, feochromocytom a glaukom.

Noradrenalin (norepinefrin)

 * Stimuluje přednostně α-receptory, β o poznání méně, β2 pak prakticky vůbec.
 * Účinky: ↑ krevního tlaku (systolického i diastolického), ↑ periferního odporu, ↓ prokrvení ledvin – není zrovna žádoucí u pacientů v šoku.
 * Užívá se u šokových stavů a akutní hypotenze, kdy je nutné zvýšit periferní odpor k udržení perfúze tkání. Nutné podávat kontinuálně (noradrenalin poločas zhruba 1 minuta)

Adrenalin (epinefrin)

 * Neselektivní sympatomimetikum, v nízkých dávkách stimuluje přednostně β receptory – nízké dávky zvyšují tlak systolický v důsledku stimulace β1 receptorů, vyšší potom i diastolický, stimulace β2 probíhá i při velmi nízkých koncentracích (po úvodním zvýšení TK může posléze dojít vlivem stimulace β2 receptorů k jeho poklesu).
 * Používá se jako přísada vazokonstriktor do lokálních anestetik, při anafylaktickém šoku, kardiostimulans k obnovení srdečního rytmu při zástavě.
 * Poločas zhruba 2 až 3 minuty.

Dopamin

 * Agonista na D1, β1, α1 receptorech, také stimuluje uvolňování noradrenalinu z nervových zakončení – jednotlivé účinky se projevují dle dávky:
 * nízké dávky (1–2 μg/kg/min) – stimulace D1 receptorů (lokalizovaných v cévách ledvin): vazodilatace v ledvinách a mezenteriu, zvýšení exkrece sodíku zvýšením diurézy;
 * při vyšších dávkách (2–10 μg/kg/min) – stimulace β1: zvýšení srdeční frekvence, periferní rezistence se nemění nebo klesá;
 * při dalším zvýšení dávky (nad 10 μg/kg/min) nastává stimulace α1: vazokonstrikce (v ledvinách obvykle kompenzována stimulací D1).
 * Použití: srdeční selhání s hypotenzí a snížením srdečního výdeje, šok (kardiogenní, anafylaktický, septický)
 * Poločas 1 až 5 minut (kontinuální podávání)

Isoprenalin

 * neselektivní agonista β receptorů, používá se k dočasné léčbě bradykardie neadekvátně reagující na atropin
 * kardiostimulans

Selektivní přímá sympatomimetika
I přes selektivní účinek mohou ovlivňovat příbuzné receptory, zejména v závislosti na dávce a další medikaci.

α-1-sympatomimetika
Navázáním aktivují α1-receptory → místní vazokonstrikce (ústup otoku, dekongesce), systémově vzestup periferní rezistence a tlaku, zvýšení tonu svěračů, mydriáza, pokles nitroočního tlaku. Používají se při léčbě rhinitis k dekongesci nosní sliznice, dále při konjunktivitidách, nebo navození mydriázy při vyšetření očního pozadí. Nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy a zvýšení tlaku, které mohou nastat i při topické aplikaci. Často se také vyskytuje rebound fenomén způsobený downregulací receptorů.
 * nafazolin, oxymetazolin, xylometazolin – nosní kapky a spreje při rhinitis
 * fenylephrin
 * metoxamin
 * midodrin – periferně stimuluje α1 receptory → zvýšení periferní rezistence; léčba ortostatické hypotenze + zvyšuje tonus v proximální části uretry a hrdle močového měchýře → léčba stresové inkontinence
 * efedrin a pseudoefedrin – účinek nepřímý – méně selektivní, efedrin má navíc centrální euforizační účinky, proto se dnes dává přednost pseudoefedrinu, který tyto účinky postrádá, efedrin je při i.v. podání také vasopresor, který je možno podávat (na rozdíl od noradrenalinu) bolusově

α-2-sympatomimetika
Aktivace α2 receptorů vede k potlačení sympatické aktivity. Hlavní indikací je α2 mimetik je hypertenze, nejedná se však o léčiva volby. Účinek nenastupuje ihned po podání. Nežádoucí účinky zahrnují sucho v ústech, sedaci, posturální hypotenzi, bradykardii, sexuální dysfunkce, obstipaci. Dalšími nežádoucími účinky jsou zadržování vody a solí při dlouhodobé terapii, parkinsonismus a hyperprolaktinemie, hepatotoxicita, hemolytická anémie
 * klonidin – specificky může způsobovat kontaktní dermatitidu, indikován u glaukomu (v ČR nedostupný)
 * metyldopa – je proléčivo, vlastní účinnou látkou je methylnoradrenalin; absorbuje se aktivním transportem pro aminokyseliny (na lačno); je lékem volby hypertenze u těhotných
 * rilmenidin, moxonidin – zároveň agonisté imidazolinových receptorů, antihypertenziva druhé volby

β-1-sympatomimetika
Indikací je léčba akutního srdečního selhání.
 * Dopamin.
 * Dobutamin – má silnější pozitivně inotropní efekt než chronotropní = zvyšuje stažlivost, ale nezvyšuje spotřebu kyslíku, vysvětlení není známo; indikací je akutní srdeční selhání.
 * Ibopamin.

β-2-sympatomimetika
Jejich selektivita k β2 receptorům není úplná – zvyšují výdej endogenních katecholaminů a ve vyšších dávkách mohou stimulovat i β1 receptory. Indikace jsou především astma bronchiale a CHOPN, poruchy periferního prokrvení – claudicatio intermitens či Raynaudův syndrom nebo jako tokolytika.

K nežádoucím účinkům patří především tachykardie, arytmie, anginózní stavy, tremor kosterního svalstva. Při dlouhodobé terapii se vytváří tolerance. Podány parenterálně zvyšují glykémii a koncentraci volných mastných kyselin v krvi a snižují koncentraci draslíku.

Jako tokolytikum se používá hexoprenalin.

Podle délky účinku se dělí na krátkodobě (3–6 hodin, tzv. SABA) a dlouhodobě (12 h, tzv. LABA) působící. Někdy se vyčleňuje skupina s rychlým nástupem účinku RABA (Rapid Acting Beta Agonists).

SABA (Short Acting Beta Agonists) LABA (Long Acting Beta Agonists) Ultra LABA
 * fenoterol, salbutamol, terbutalin, reproterol
 * formoterol – účinek nastoupí do 5 minut a přetrvá asi 12 hodin
 * salmeterol – účinek okolo 12 hodin, ale pomalejší nástup
 * klenbuterol – okolo 14 hodin
 * indakaterol – stačí podávat jednou denně

β3-sympatomimetika
Navázáním aktivují β3 receptory → relaxace svaloviny močového měchýře, snížení frekvence kontrakcí močového měchýře bez mikce. Indikací je tedy hyperaktivní m. detrusor


 * mirabegron

Nepřímá sympatomimetika
Zvyšují koncentraci noradrenlinu (NA) v synaptické štěrbině. Mohou navozovat uvolnění NA ze zásobních vesikul (amfetaminy, efedrin), inhibovat reuptake ze synaptické štěrbiny (kokain) nebo může být jejich účinek založen na kombinaci obou mechanismů (tyramin).

Pro přímý účinek jsou důležité hydroxyskupiny (v postranním řetězci i na benzenovém jádře), jejich odstraněním se mění charakter účinku na nepřímý a zvyšuje lipofilie. To má za následek zvýšenou koncentraci v CNS a centrální účinky.

thumb|Struktura noradrenalinu – hydroxyskupiny jsou vyznačeny červeně

Periferní účinky odpovídají účinkům NA (zvýšení tlaku, tachykardie). Centrální účinky jsou poté zvýšení pozornosti, soustředění a výkonnosti, snížení pocitu hladu.

Nežádoucí účinky zahrnují úzkost, nespavost, neklid, závislost na euforizujících a psychostimulačních účincích. Interakcí s kardioglykosidy nebo halogenovanými inhalačními anestetiky hrozí arytmie, s inhibitory MAO hrozí hypertenzní krize

Zástupci:

Amfetaminu podobné látky: Inhibitory MAO, inhibitory zpětného vychytávání katecholaminů:
 * methylfenidat – mírný CNS stimulant, léčba narkolepsie či poruch pozornosti u dětí s hyperkinetickým syndromem
 * amfetamin – přestupuje snadno přes hematoencefalickou bariéru, výrazné centrální stimulační účinky, v některých zemích léčba ADHD, v ČR k tomuto účelu využíván derivát amfetaminu metylfenidát → zabraňuje reputaku NA a dopaminu + zvyšuje jejich uvolňování.
 * fentermin – anorektikum, snížení pocitu hladu
 * modafinil – léčba narkolepsie, působí podobně jako metylfenidát
 * efedrin – slabé bronchodilatans, vasopresor (oblíbený v anestezii pro přechodnou hypotenzi), euforizační účinky
 * pseudoefedrin – dekongesce při rhinitidách, bez nežádoucích euforizačních účinků


 * moklobemid, třezalka – antidepresiva
 * selegilin, rasagilin – antiparkinsonika
 * tyramin – degradační produkt tyrosinu vznikající v průběhu trávení potravy, pokud pacient léčen inhibitory MAO → uniká více first pass efektu → zvyšuje uvolňování + agonista adrenergních receptorů
 * atomoxetin – reuptake NA, léčba ADHD, jako NÚ může vést k ortostatické tachykardii
 * venlafaxin, duloxetin – reuptake NA a serotoninu, léčba depresí, úzkosti, hyperaktivního měchýře, diabetická polyneuropatická bolest
 * sibutramin – reuptake NA a serotoninu, anorektikum, nepoužívá se (blbý bezpečnostní profil)
 * kokain

Související články

 * Vegetativní nervová soustava (fyziologie)
 * Vegetativní nervová soustava (farmakologie)
 * Katecholaminy
 * Sympatolytika
 * Parasympatomimetika
 * Přímá parasympatomimetika
 * Nepřímá parasympatomimetika

Použitá literatura



 * JAN, Švihovec a Kolektiv KOLEKTIV. Farmakologie. - vydání. Grada Publishing a.s., 2018. 1008 s. ISBN 9788024755588.


 * JIŘINA, Martínková a Kolektiv KOLEKTIV. Farmakologie : pro studenty zdravotnických oborů, 2., zcela přepracované a doplněné vydání. - vydání. Grada Publishing a.s., 2018. 520 s. ISBN 9788024741574.


 * Studijní materiály z výuky farmakologie Ústavu farmakologie 1. LF UK a VFN