Phytoestrogens

Fytoestrogeny jsou látky pocházející z rostlinné říše, jejichž struktura je podobná endogenním estrogenům tvořeným v lidském těle. Slovo „fytoestrogen“ pochází z řeckého phyto = rostliny a estrogen = hormon.

Jejich struktura a velikost jsou podobné především endogennímu 17-β estradiolu a právě díky této podobnosti se mohou vázat na  estrogenní receptory a vlivem estrogenního či antiestrogenního účinku vést k estrogen-dependentní (na estrogenu závislé) transkripci. Z tohoto důvodu bývají využívány jako přírodní alternativou při hormonální léčbě. V rostlinné říši jsou fytoestrogeny produkovány rostlinami jakožto nízkomolekulární látky, a to jen za určitých situací jako např. při napadení škůdci (funkce fungistatické, antibakteriální, antivirové, antioxidační) či při jiné formě stresu.

Mohou zasahovat do metabolismu endogenního estrogenu, a to například inhibicí enzymu aromatáza, čímž mohou působit při prevenci karcinomu prsu a prostaty.

Historie
Red clover story (Jetelová nemoc) - Červený jetel (Trifolium pratense) je v Evropě pěstován již od třetího či čtvrtého století. Na konci první světové války byl červený jetel považován za náhradu zeleniny vzhledem k nedostatku potravin v Německu. V tomto období začaly probíhat různé toxikologické studie, jedna z nich (Austrálie) byla první, která prokazovala, že červený jetel má estrogenní aktivitu. Problémy s fertilitou u ovcí pasených na pastvinách s červeným jetelem byly přisuzovány isoflavonům a kumestrolu.

Již v 50. letech byly isoflavony z červeného jetele označeny jako estrogenní aktivátory. Pope et al. již v roce 1965 izoloval biochanin A z červeného jetele. Schultz dokázal, že biochanin A a formononetin patří mezi glykosidy červeného jetele. v 60. a 70. letech 20. stolení byly vytvořeny chromatografické a spektrofotometrické metody pro determinaci isoflavonů (v dnešní době se pro determinaci isoflavonů v červeném jeteli využívá metoda RPHPLC = reversed phase-high performance liquid chromatography).

Další potíže se závažnou infertilitou u dobytka způsobenou estrogenní stimulací červeným jetelem byly zaznamenány v brzkých 70. a 80. letech 20. století.

V 80. letech byl prokázán antikarcinogenní účinek biochaninu A, který v mamilárních buňkách snižuje množství [3H]benzo[a]pyrenu vázaného na DNA a též omezuje metabolismus [3H]benzo[a]pyrenu.

Metabolismus isoflavonů a vliv na buňku
Po příjmu fytoestrogenů ve stravě, což je většinou v glykosidové formě (β-glykosidy; to znamená, že na strukturu zvanou aglykon je navázána sacharidová jednotka), dochází v gastrointestinálním traktu k hydrolytickému odštěpení sacharidových zbytků pomocí střevní mikrobioty a endogenních enzymů (hydroláza, β-glukosidáza). Tím dochází k tvorbě aglykonů (k čemuž dochází nejvíce v oblasti lačníku), které mohou být resorbovány přes střevní stěnu. Pokud jsou fytoestrogeny přijmuty ve stravě již ve formě aglykované, resorbují se přímo, a to v proximální části duodena. V enterocytu proběhne glukuronidace, následně přechází přes buněčnou membránu do krve a v krvi se váží na albumin, případně reagují s lipoproteiny. Přechází do jater, kde dochází k reakci s kyselinou glukuronovou a sulfáty (reakce konjugace; třeba různé enzymy jako sulfotransferáza, β-glukuronidáza). Tyto konjugáty mohou být vyloučeny žlučí či močí. Při vyloučení do žluči podstupují enterohepatální oběh.

Fytoestrogeny se váží na estrogenní receptory, jsou toho schopné díky struktuře podobné 17β-estradiolu. Fytoestrogeny se řadí (přestože jejich mechanismus účinku je odlišný) mezi tzv. přirozené SERMs (selective estrogen receptor modulators), což je skupina fytofarmaceutik, které v některých tkáních působí jako agonisté receptoru a v jiné tkáni jako antagonisté. U fytoestrogenů závisí jejich tkáňová specifita na relativním množství ER-α a ER-β, na afinitě k ER-α a ER-β a na aktivitě látek potřebných pro zprostředkování reakce.

Estrogenní receptory se nachází uvnitř živočišných buněk a fungují jako transkripční faktory – po vazbě ligandu mění strukturu na dimery, přechází do buněčného jádra a zde se váží na estrogen-responzivní místa (ERE) na DNA a ovlivní transkripci (genomová povaha reakce). Tyto receptory existují ve dvou podtypech ER-α a ER-β. ER-α se nachází především v buňkách dělohy, vaječníků, prsou, varlat, kostí, jater, bílé tukové tkáně a některých oddílech mozku. ER-β se nachází taktéž ve varlatech, vaječnících, kostech, některých oddílech mozku, dále pak v prostatě, tlustém střevě a slinných žlázách. Fytoestrogeny mají rozdílnou afinitu k podtypům receptorů ER-α a ER-β, přičemž nižší afinitu mají k podtypu ER-α (k izoformě ER-β mohou vykazovat afinitu až 5x vyšší). Předpokládá se tedy, že fytoestrogeny zprostředkovávají svůj účinek primárně přes ER-β. Oproti endogennímu estrogenu mají fytoestrogeny 1 000&times; až 10 000&times; nižší relativní vazebnou afinitu (ochotu vázat se) k ER, mohou však dosahovat v krvi vyšších koncentrací než endogenní estrogen. Přestože se mohou receptory α a β nacházet ve stejných tkání, jejich uplatnění, množství a role při vývoji může být rozdílná. Vliv na jejich zastoupení má typ tkáně, věk jedince, živočišný druh a jiné faktory. Společně se podílí na vývoji folikulů ovarií, buněk prsní tkáně, hladkého svalstva, srdečního svalu a buněk cévního endotelu. ER-α jsou pak důležité pro tvorbu lutropinu a folitropinu a ER-β pro rozvoj paměti, učení a pro udržení kostní hmoty u žen. Kromě ER uvnitř buňky ho můžeme nalézt asi z 2-3 % i na povrchu buněk, kde pak zprostředkovávají negenomovou reakci (regulace buněčného cyklu, vliv na funkci proteinů buňky, antioxidativní efekt). Reakce genomové povahy ovlivňuje počet vznikajících bílkovin; reakce negenomové povahy pak aktivitu bílkovin. Mimo estrogenní a anti-estrogenní aktivity mohou vykazovat fytoestrogeny i aktivitu androgenní (vazba na androgenní receptory, dochází ke snížení transkripce androgen-dependentních genů, což může pravděpodobně vést ke snížení citlivosti k androgenům z krve a bránění tak hyperplazii prostaty) a progesteronovou (receptory progesteronu, dochází k progesteronové reakci).

Fytoestrogeny mohou stimulací proteosyntézy v játrech zvyšovat hladinu proteinů krve, které slouží k vazbě pohlavních hormonů (SHBG = sex hormone - binding globulin) a tím snížit koncentraci aktivních hormonů. Ve vysokých koncentracích fungují jako antioxidanty. Dále mají vliv na inhibici signalizační dráhy buňky.

Vliv na metabolismus steroidních hormonů
Po vazbě fytoestrogenů na receptory na povrchu buněk může docházet k inhibici celé řady enzymů metabolismu steroidů. Tím pádem není možné tyto hormony syntetizovat a snižuje se hladina aktivních steroidních hormonů v dané tkáni. Zásah fytoestrogenů do metabolismu endogenního estrogenu (inhibicí enzymu aromatáza, který je z 60 % příčinou karcinomu prsu u žen), může působit při prevenci rakoviny prsu. Inhibice aromatázy jsou schopny především flavony (genistein). Dále kumestrol a biochanin A inhibují enzymy (přesněji varianty enzymu 17β-HSD) zasahující do metabolismu androgenů a estrogenů, což má vliv na růst prostaty.

Dělení fytoestrogenů
Fytoestrogeny se dělí podle jejich chemické struktury. Rozdělení je nejednotné a liší se u jednotlivých autorů. Například Mikscik dělí fytoestrogeny do šesti skupin: kumestany, laktony kyseliny resorcylové, isoflavony, flavony, flavonony a chalkony. Jiní autoři dělí fytoestrogeny do těchto čtyř skupin: isoflavony, prenylflavonoidy, pterokarpany, lignany. Užší dělení zahrnuje pouze isoflavony, kumestany, lignany. Podle většiny autorů jsou za fytoestrogeny považovány a jsou nejvíce diskutované čtyři skupiny fytoestrogenů:
 * isoflavony
 * kumestany
 * lignany
 * stilbeny

Isoflavony
Nejznámější skupinou fytoestrogenů jsou isoflavony, které se přirozeně nachází především v luštěninách (čeleď bobovité, Fabaceae). Nejvýznamnější je obsah v sóji a sójových výrobcích, kde se vyskytuje především isoflavon daizein. Sójové výrobky jako je tofu, tempeh, sójové mléko a sójová mouka jsou považovány za bohaté zdroje isoflavonů. Naopak sójová omáčka a sójový olej neobsahují žádné isoflavony. Dále do skupiny isoflavonů patří genistein, formononetin, glycitein a biochanin A.

Někdy se mezi isoflavony řadí i látka equol, přestože se nejedná o fytoestrogen, ale o metabolit vznikající z daizeinu působením střevních baktérii. Má silnější a dlouhodobější působení než jiné isoflavony.

Mimo to se isoflavony nacházejí v lučním jeteli, žitě a v některých druzích ovoce.

Kumestany
Kumestany, deriváty kumarínu, tvoří rozsáhlou skupinu chemických látek, avšak pouze některé z nich vykazují estrogenní vlastnosti. V porovnaní se skupinou isoflavonů mají silnější estrogenní aktivitu.

Nejvýznamnější zástupce je kumestrol, což je hlavní fytoestrogen tolice vojtěšky. Hlavním zdrojem v potravě jsou luštěniny. Udává se, že nejvyšší obsah je v jetelových a sójových klíčcích. V průběhu klíčení roste jeho obsah několikanásobně (70-150&times;).

Lignany
Lignany řadíme mezi polyfenolické sloučeniny. Nejvýznamnějšími zástupci jsou syringiresinol, pinoresinol, lariciresinol, izolariciresinol, matairesinol  a secoisolariciresinol. Poslední dva zástupci nevykazují estrogenní aktivitu, avšak v trávicím traktu jsou vlivevm střevních baktérii přeměněny na estrogenně aktivní látky enterolakton a enterodiol. Lignany jsou široce zastoupeny v rostlinách. Největším zdrojem v potravinách je lněné a sezamové semeno, celozrnné výrobky z obilnin, rýže, luštěniny, zelenina, a v menší míře i ovoce. Taktéž jsou přítomny v zeleném a černém čaji.

Stilbeny
Stilbeny, stejně tak jako lignany, řadíme mezi fenylpropanoidy. Nejznámějším zástupcem této skupiny je resveratrol, který je v největší míře zastoupen ve slupce modrých bobulí vinné révy (tím pádem se nachází i v červeném víně). Dužina obsahuje zanedbatelné množství. Dalším zdrojem stilbenů jsou arašídy.

Rozlišuje se cis a trans forma, přičemž pouze trans-resveratrol vykazuje estrogenní aktivitu. Bílé víno obsahuje výrazně menší množství trans-resveratrolu (0–0,3 mg/l) v porovnaní s červeným vínem, kde může být obsaženo až 14,5 mg/l v závislosti na různých faktorech jako je odrůda vína, geografické podmínky, zpracování, doba kvašení. Čím déle probíhá kvašení, tým více trans-resveratrolu bude ve finálním produktu.

Zdroje fytoestrogenů v potravě
Fytoestrogeny se nachází jak v potravinách rostlinného původu, tak v potravinách živočišného původu, kam se dostaly prostřednictvím pastvy, resp. příjmu krmiva.

Funkce fytoestrogenů u rostlin
Fytoestrogeny jakožto aktivní látky plní u rostlin ochranou a obranou funkci. Chrání rostlinu před škodlivým účinkem patogenů - mají protiparazitické, antibakteriální, antivirotické a fungistatické účinky.

Isoflavony jsou nejznámější a nejlépe probádanou skupinou fytoestrogenů. U rostlin plní i funkci antioxidantů. Isoflavony se dvěma hydroxylovými skupinami (např. daidzein) vykazují nejvyšší antioxidační aktivitu, a chrání tak rostlinu před škodlivými účinky slunečního záření. Isoflavony jsou též odpovědné za hořkou chuť výrobků ze sóji.

Účinky fytoestrogenů na lidské zdraví
Účinky fytoestrogenů na lidské zdraví jsou neustále předmětem diskuzí.

Díky své antioxidační aktivitě a schopnosti vázat se na receptory estrogenů a androgenů mohou mít fytoestrogeny vliv na kardiovaskulární, muskuloskeletární a reprodukční systém. Dále mají fytoestrogeny vliv na kognitivní funkce, činnost štítné žlázy, obezitu a nádorová onemocnění. Většina studií však zkoumá působení fytoestrogenů na ženy v postmenopauze.

Na základě pozorování populace žen z jihovýchodní Asie, kde je vysoký příjem isoflavonů ze sóji, se začalo uvažovat o používaní fytoestrogenů v humánní medicíně, protože ženy z těchto oblastí vykazovaly nižší výskyt klimakterického syndromu a osteoporózy, v porovnaní s evropskou a americkou populací. Taktéž byla u žen z jihovýchodní Asie zjištěna snížená incidence výskytu karcinomu prsu a u mužů snížená incidence rakoviny prostaty.

Fytoestrogeny účinkují převážně aditivně. Pokud je v organismu nízká hladina endogenních estrogenů (estradiolu), vážou se na receptory estrogenů; a naopak, pokud je hladina endogenních estrogenů vysoká (u žen v reprodukčním věku), tak působí fytoestrogeny antagonisticky.

Potenciální rizika či přínosy fytoestrogenů závisí hlavně na druhu konzumovaných fytoestrogenů, velikosti dávky, trvání konzumace, věku konzumenta a složení stravy.

Menopauza
Období klimakteria (přechodu, menopauzy) je u mnoha žen charakterizované klimakterickým syndromem, který je navozený nedostatkem estrogenu. Klimakterickým syndromem trpí asi 80 % žen.

Při léčbě klimakterického syndromu se uplatňuje změna životního stylu (cvičení, vyvážená strava, vyhýbání se alkoholu a tabákovým výrobkům) a hormonální substituční terapie (HRT, Hormone Replacement Therapy). Bylo však zjištěno, že HRT mírně zvyšuje riziko karcinomu prsu a kardiovaskulárních chorob.

Fytoestrogeny se mohou využívat jako alternativa při léčbě klimakterického syndromu u žen, které nemohou nebo nechtějí užívat HRT.

Vliv na kostní metabolizmus v období menopauzy
V postmenopauze dochází ke ztrátě protektivního účinku endogenních estrogenů na kost a postupem času může dojít k rozvoji postmenopauzální osteoporózy s rizikem akutních zlomenin.

Fytoestrogeny mají potenciálně osteoprotektivní účinek. Isoflavony, které jsou nejčastěji používané k léčbě symptomů menopauzy, působí na kost přes steroidní β-ER (nejvíce zastoupeny). Zvyšují syntézu vitaminu D, ukládání vápníku do kostí, zvyšují proliferaci a diferenciaci osteoblastů. Zároveň snižují odbourávání kostní tkáně osteoklasty. Dalším osteoprotektivním mechanismem isoflavonů je snížení vylučování vápníku močí.

Metaanalýza (Cornwell et. al.) z roku 2004 zabývající se účinkem fytoestrogenů na lidské zdraví potvrdila pozitivní účinek na kostní hmotu u 11 z 15 hodnocených studií. Baberova metaanalýza z roku 2010 zkoumala 12 studií z nichž 7 prokázalo pozitivní vliv na zdraví kostí. [23] Na pozitivní účinek fytoestrogenů u postmenopauzálních žen poukázal i Beck. U žen došlo ke zvýšení kostní denzity a zmírnění ztráty kostní hmoty.

Metaanalýza z roku 2013 potvrdila preventivní působení isoflavonů při ochraně kostí u in vivo studiích na zvířatech. Klinické studie naznačily, že isoflavony pomáhají ženám před menopauzou zachovat vrchol kostní hmoty (tzv. peak bone mass). Isoflavony mohou mít též mírně pozitivní přínos po menopauze, ale nepodařilo se prokázat kauzalitu mezi příjmem isoflavonů a sníženou incidencí zlomenin.

Na základě studií je ale těžké určit, jaké preparáty a v jakých dávkách jsou potřebné pro dosáhnutí požadovaného účinku. Mohou existovat rozdíly v biologické dostupnosti mezi různými doplňky stravy, potravinami a izolovanými fytoestrogeny, které je těžké ve studiích zohlednit. Úlohu sehrává i interindividuální variabilita, která má vliv na přeměnu isoflavonů na biologicky účinné metabolity. Proto není možné jednoznačně potvrdit příznivý účinek fytoestrogenů na kostní minerální denzitu a na prevenci proti zlomeninám.

Vliv na kůži v období menopauzy
Estrogeny výrazně ovlivňují vlastnosti kůže a její deriváty. Snížení hladiny estrogenů v období menopauzy může mít za následek vysychání kůže, snížení její elasticity a následnou tvorbu vrásek. Může nastat i změna v její pigmentaci a citlivosti. Dochází ke ztenčování kůže, což vede ke zvyšování dráždění nervových zakončení a kůže se stává citlivější.

Fytoestrogeny mohou působit na kůži prostřednictvím estrogenních receptorů nebo prostřednictvím zvýšené tvorby některých komponent kůže. Isoflavony zřetelně zlepšují prokrvení kůže díky navýšení vaskularizace a zlepšují její hydrataci díky zvýšení tvorby kyseliny hyaluronové. Působí i na nárůst tloušťky kůže prostřednictvím zvýšené tvorby kolagenních a elastických vláken. Mohou mít pozitivní vliv na růst vlasů.

Nádorová onemocnění
Epidemiologická data a studie případů a kontrol potvrdily, že země s vyšším příjmem isoflavonů mají nižší incidenci rakoviny prsu a prostaty v porovnaní se zeměmi, ve kterých je nižší příjem fytoestrogenů.

Ve známé studii Amerického institutu pro výzkum rakoviny (The American Institute for Cancer Research, AICR) zjistili, že přistěhovalci z Asie žijící v USA mají zvýšené riziko vzniku rakoviny v porovnaní s obyvatelstvem žijícím v Asii. Zvýšené riziko vzniku rakoviny korelovalo s délkou doby pobytu v USA a s vystavením se severoamerické stravě, která obsahuje menší množství fytoestrogenů v porovnaní s typickou asijskou stravou obsahující velké množství sóji a sójových výrobků.

Účinky fytoestrogenů na různé karcinomy můžeme připsat řadě mechanismů. Fytoestrogeny mohou inhibovat aktivitu enzymu aromatázy, který zabezpečuje syntézu estrogenů, z čehož plyne jejich protinádorový efekt na estrogen-dependentní tkáně (např. prsní tkáň). Isoflavony genistein a biochanin A jsou kompetitivní inhibitoři 5-alfa-reduktázy. Inhibice tohoto enzymu se používá při léčbě hyperplazie a karcinomu prostaty. Genistein, daidzein a biochanin A vyvolávají apoptózu a v pokusech in vitro inhibují růst T-47D a MCF-7 nádorových buněk prsou. Fytoestrogeny mohou inhibovat enzymy spojené s růstem buněk (DNA-topoizomeráza, ornithindekarboxylasa, proteintyrosinkinasa) a mohou tak inhibovat proliferaci nádorových buněk. Dále se může uplatnit jejich antioxidační aktivita.

Ochranný vliv fytoestrogenů na rozvoj rakoviny je přesto stále předmětem diskuzí. Přestože studie in vitro i in vivo poukazují na prospěšné účinky fytoestrogenů, studie na lidských subjektech nemají přesvědčivé závěry potvrzující jednoznačně pozitivní účinky. Dlouhodobá konzumace isoflavonů je ve vztahu k prsům a děloze považovaná za bezpečnou, protože nedochází ke zvyšování mamografické hustoty prsní tkáně (zvýšená prsní denzita by zvyšovala riziko vzniku rakoviny prsu) a nedošlo ani k ovlivnění sliznice dělohy.

Kardiovaskulární onemocnění
Prospěšný vliv fytoestrogenů na funkci srdce a cév je zprostředkovaný β-ER, které se nachází v srdci a cévách. Isoflavony navíc stimulují aktivitu enzymu NO-syntázy a tak nepřímo podporují vazodilataci. Např. genistein prokazuje přímý vazodilatační a antiagregační efekt. Vícero studií potvrzuje příznivé účinky isoflavonů na koncentraci a skladbu krevních lipidů, snížení LDL-cholesterolu a triacylglycerolů a zvýšení koncentrace HDL-cholesterolu. Některé studie však tyto poznatky nepotvrdily. Jiné studie tvrdí, že pozitivní efekt má na svědomí sójový protein samotný.

Autoři některých studií odvozují kardioprotektivní efekt fytoestrogenů od jejich antioxidačních vlastností. Isoflavony mají schopnost stabilizovat LDL lipoproteiny před oxidací, o které se předpokládá, že je jednou z možných příčin vzniku aterosklerózy.

Mnozí kardiologové poukazují na prospěšný účinek resveratrolu z červeného vína na kardiovaskulární zdraví. Tento předpoklad se vědeckými studiemi zatím nepodařilo potvrdit. Většina studií používala koncentrované doplňky stravy, z tohoto důvodu není možné vztáhnout pozitivní účinky resveratrolu na víno samotné. Jsou dokonce vedeny diskuze, že zlepšení stavu cév má na svědomí samotný ethanol. Přestože žádná studie nepotvrdila pozitivní účinek resveratrolu na kardiovaskulární funkce, konzumace červeného vína je však stále spojována s francouzským paradoxem.

Negativní účinky fytoestrogenů na zdraví
Fytoestrogeny jsou známé jako tzv. endokrinní disruptoři a to již od 40. let 20. století, kdy v Austrálii byla zaznamenána vysoká incidence infertility a potratů u ovcí paseným na pastvách s jetelinou. Tento mechanismus účinku se potvrdil již ve vícero studiích na obratlovcích. Účinky se projevovaly nárůstem potratů, neplodností, smrtí nebo poruchami vývoje plodu.

U žen v postmenopauze jsou negativní účinky minimální, avšak u kojenců, žen v reprodukčním věku a u těhotných mohou představovat riziko. Mohou navodit nepravidelnost v menstruačním cyklu a u dětí zapříčinit předčasný nástup puberty. Na toto riziko je třeba myslet u novorozenců, kteří jsou krmeni náhradami mateřského mléka na bázi sóji. Některé studie zaznamenaly poruchy menstruačního cyklu u žen, které byly v dětství živeny náhradami mateřského mléka na bázi sóji; jiné studie ale podobný efekt nepotvrdily. Takže není zatím zcela jasné, zda může konzumace sóji u novorozenců mít dlouhodobé negativní zdravotní účinky, přesto je třeba, aby byli rodiče obeznámeni s možnými estrogenními účinky sójových náhrad mateřského mléka.

Fytoestrogeny mohou působit i na štítnou žlázu – genistein a daidzein mohou navodit hypotyreosu a s ní spojenou strumu, dále mohou blokovat syntézu tyroxinu. Proto je sója označována jako strumigen. Proto je při pravidelné konzumaci sóji dbáno na adekvátní příjem jódu. Poznatky o vztahu mezi konzumací sóji a hladinou hormonů štítné žlázy u těhotných žen jsou velmi limitované. Přesto je vhodné u těhotných žen zvážit možné strumigenní účinky fytoestrogenů, protože hormony štítné žlázy jsou nezbytné pro správný vývoj mozku plodu.

Související články

 * Fytoestrogény

__BEZEDITOVATČÁST__