IgA nephropathy

IgA nephropathy (IgAN) is the most frequent glomerulonephritis and the most frequent cause of hematuria in the world. Although this disease is chronic, it has relatively positive prognosis in comparison to

IgA nefropatie (IgAN) je nejčastější glomerulonefritidou a příčinou hematurie ve světě. Jedná se o onemocnění chronické, nicméně s relativně dobrou prognózou v porovnaní s jinými glomerulárními onemocněními. Popsána v roce 1968 Jeanem Bergerem, pařížským patologem jako nefropatie charakterizovaná epizodickou hematurií asociovanou s depozicí IgA v mezangiu.

IgA
Imunoglobulin A je protilátka hrající zásadní roli v slizniční imunitě. Tvoří 75 % všech imunoglobulinů produkovaných v organismu. IgA má dva podtypy: IgA1 a IgA2, které se liší v několika ohledech. V molekule IgA2 nejsou těžký a lehký řetězec spojené pomocí disulfidických můstků, jako tomu je u většiny imunoglobulinů, ale pomocí nekovalentních vazeb. Dále gen pro IgA2 má deleci v oblasti kódující pantovou oblast, která tak v molekule IgA2 chybí. Molekula IgA1 oproti tomu obsahuje pantovou oblast zahrnující řetězce aminokyselin, jež poskytují místa pro galaktosylaci (jak uvidíme dále, galaktosylace právě v pantové oblasti je důležitým etiopatogenetickým faktorem vzniku IgA nefropatie).

IgA se podle místa sekrece dělí na slizniční a sérové.

Slizniční IgA je nejčastější typ IgA. Je tvořen téměř výlučně ve formě polymeru (pIgA) IgA1 nebo IgA2. Obsahuje tzv. sekreční komponentu (zbytek transportního Fc-receptoru), která je navázána na dimer během sekrece na sliznicích. Hlavní funkcí sekrečního IgA je aglutinace a neutralizace slizničních patogenů a toxinů a představuje tak první linii nezánětlivé obrany organismu.

Sérové IgA se produkuje v plazmocytech a uvolňuje se do krve. Jde převážně o monomerní IgA1 (mIgA1), a ačkoli je druhým nejčastěji zastoupeným imunoglobulinem v séru, jeho funkce není plně objasněna. IgA1 syntetizované v kostní dřeni mají relativně více galaktosylovanou pantovou oblast než slizniční IgA1 a mají i vysokou afinitu k antigenům. IgA je fyziologicky odstraňován z oběhu v játrech. Klinickým důkazem je sekundární IgAN vznikající v některých případech jaterního selhání.

Pathological IgA
Pacienti s IgAN vykazují mírně zvýšené hladiny IgA. Nicméně vysoké hladiny IgA nejsou samy o sobě schopny vyvolat obraz IgAN. Patogeneze tohoto onemocnění úzce souvisí s galaktosylací IgA1. Vlastnosti sérových a mezangiálně deponovaných IgA1 při IgAN jsou typické pro slizniční IgA1 (jedná se spíše o polymerní molekuly s nižší afinitou k antigenům). To vedlo k vzniku teorie, která vysvětluje původ těchto IgA tím, že určitá část IgA plazmoblastů se při homingu zpět do sliznic „netrefila“ a skončila v systémových lokalizacích. Tento mis-tracking může být způsobený chybnou expresí povrchových homing receptorů na povrchu lymfocytů anebo na povrchu endotelií slizničních cév. Plazmocyty se tak ocitnou v kostní dřeni (a možná také v tonzilách), odkud pak tvoří slizniční IgA uvolňované do systémové cirkulace a tvořící imunokomplexy (IgA-IC).

Tvorba imunokomplexů obsahujcích IgA je podmíněna několika faktory. Sekrece pIgA1 coby odpověď na antigen je obvykle prodloužená, neboť tyto protilátky mají ve srovnání s mIgA nižší afinitu k antigenům. Tato nižší afinita vede také k pomalejšímu odstraňování antigenu a z toho vyplývající přetrvávající produkci IgA1. Množství cirkulujícího IgA se zvyšuje a je tendence ke vzniku IgA-IC. Kromě toho se předpokládá, že IgA molekuly se změněnou galaktosylací mají větší tendenci k autoagregaci a tvorbě imunokomplexů s IgG namířenými proti epitopům pantové oblasti. Studie také ukázaly, že tyto IgA nejsou schopné efektivně vázat komplement, což vede k tvorbě a přetrvávání IgA-IC v cirkulaci (komplement totiž zastavuje tvorbu imunokomplexů a zúčastňuje se jejich internalizace fagocyty).

Ukládaní IgA-IC a odpověď glomerulu
Ukládání IgA-IC není nutně procesem nezvratným a mezangium má fyziologickou schopnost tyto imunokomplexy odstraňovat pravděpodobně cestou jejich receptorově závislé endocytózy a následného katabolismu, ale jenom do určitého množství. V případě IgAN dochází k mezangiální akumulaci IgA-IC, protože rychlost depozice je větší, než rychlost odstraňování, anebo proto, že depozita jsou z nějakého důvodu vůči odstraňování odolná. Ukládání je následkem zvýšené koncentrace IgA-IC, která ústí v nespecifické zachytávání v mezangiu. Kromě toho je možné, že je také ovlivněno specifickými interakcemi mezi IgA a komponentami extracelulární matrix mezangia.

Rozsah a intenzita glomerulárního poškození jsou mimořádně proměnlivé a faktory ovlivňující ukládání imunokomplexu nemusí nutně podmiňovat také rozsah odpovědi mezangia. Předpokládá se, že vznik poškození po depozici IgA-IC je způsoben především IgA indukovanou aktivací mezangiálních buněk (MC) a místní aktivací komplementu. V odpovědi na přítomnost imunokomplexu dochází k aktivaci MC, jejich proliferaci a zvýšené sekreci komponent extracelulární hmoty a růstového faktoru TGF. Kromě toho aktivované MC produkují množství různých prozánětlivých faktorů (PAF, IL-1, IL-6, TNF, atd.). IgA také umí působit na interakce mezi MC a extracelulární hmotou a tím vyvolat remodelaci mezangia. Aktivace komplementové kaskády není pro vznik IgAN nutná, ale ve většině případů je přítomná (jako aktivace místní i systémová). IgA je schopný aktivovat komplement přes alternativní i leucinovou cestu. Konečný produkt aktivace, terminální komplex C5b-C9, je schopný vyvolat aktivaci MC a produkci prozánětlivých faktorů.

Morphology
Histologický obraz IgAN je značně variabilní. Nejčastěji se projevuje jako mesangioproliferativní glomerulonefritda (GN), která vykazuje rozšíření mesangia a endokapilární proliferaci. Změny mohou být difúzní nebo fokální. Druhým nejčastějším typem léze je fokální proliferativní GN, kde je segmentální proliferace omezena na několik glomerulů. Vzácně se může projevovat obrazem normálních glomerulů nebo srpkovitou GN. Leukocyty nejsou v glomerulech přítomny vždy. Mesangiální rozšíření je výsledkem buněčné proliferace, nahromadění extracelulární matrix, depozit protilátek nebo kombinací výše uvedených. Imunofluorescenčně jsou ve všech případech nalézány IgA, někdy v kodominanci s IgG v glomerulárním mesangiu. Ve většině případů se objevuje také C3 a properdin. Elekronmikroskopicky jsou přítomny elektron-denzní depozita v mesangiu.

MEST classification
Oxfordská klasifikace, která identifikuje riziko pacienta.
 * Mezangiální proliferace
 * Endokapilární proliferace
 * Segmentální skleroza
 * Tubulární atrofie / intersticiální fibróza

Epidemiology and genetics
IgAN je častější u mužů s maximem výskytu v 2. a 3. dekádě. Existují zeměpisné rozdíly v prevalenci: od 30 % v Asii a 20 % v jižní Evropě po velmi nízkou prevalenci v Severní Evropě a Severní Americe. IgAN je převážně sporadická, ale v některých zeměpisných šířkách byla dokázána genetická komponenta a founder effect, žádný gen zodpovědný za IgAN však zatím nebyl nalezen.

Clinical view
IgA nefropatie se nejčastěji projevuje jedním ze dvou následujících způsobů: opakující se makroskopická hematurie (nejčastěji objevující se bezprostředně po infekci horních dýchacích cest nebo gastrointestinálního traktu) často asociovaná s proteinurií nebo perzistující mikroskopickou hematurií. Vzácně se pacienti mohou klinicky prezentovat s akutním renálním selháním a rychle progredujícím klinickým obrazem.

Diferencial diagnostics
Svými IgA depozity i možným postižením ledvin s hematurií se IgA nefropatii může podobat Henoch-Schönleinova purpura (HSP). Ta je však rozdílná v několika ohledech: má výrazné systémové příznaky (purpura, často bolesti kloubů a břicha) a typicky se projevuje v mladším věku (do 20 let). Depozita IgA jsou také nalézána u jiných systémových chorob, např. chronické jaterní selhání, Crohnova choroba, gastrointestinální adenokarcinom, ankylozující spondylitida, mycosis fungoides, Sjögrenův syndrom aj.

Prognosis
U většiny pacientů má IgAN benigní průběh. U 5–30 % pacientů dojde k úplné remisi, zatímco ostatní mají perzistující hematurii. U těchto pacientů jsou obvykle velmi dobře zachovány renální funkce. 25–30 % má však progredující formu, kde dochází v 5. stadiu ke chronické renální insuficienci během 20–25 let. Toto riziko je u různých populací variabilní. Ukazatelé nepříznivé prognózy jsou hypertenze, proteinurie, mužské pohlaví, starší věk při počátku onemocnění a rozsáhlé glomerulosklerózy nebo intersticiální boozy na ledvinné biopsii. Nejvyšší prediktivní hodnotu pro nepříznivý dopad na funkci ledvin má proteinurie trvající déle než 6 měsíců.

Therapy
Neexistuje žádná optimální terapie IgAN. Používají se ACE inhibitory u pacientů s proteinurií nebo sníženou renální funkcí. V některých malých studiích byly navrhovány tonsilektomie a rybí tuk jako možný přínos pro pacienty s IgAN. Je-li přítomen klinický obraz rychle progredující glomerulonefritidy, je indikována terapie steroidy, cytostatiky a plasmaferézou.

Související články

 * Glomerulonefritidy: Akutní glomerulonefritida • Rychle progredující glomerulonefritida • Chronické glomerulonefritidy
 * Glomerulopatie: Glomerulopatie projevující se nefrotickým syndromem

Zdroj
S laskavým svolením převzato od Lavríková Petra, Le Roy Anne.

Použitá literatura