Hemolytic uremic syndrome

Hemolytic-uremic syndrome (HUS) is characterized by a triad of symptoms, which are:
 * 1) Coombs negative hemolytic anemia
 * 2) thrombocytopenia
 * 3)  acute renal failure

HUS is the most common cause of Acute Renal Failure in childhood, with the highest incidence in infancy and toddler age. It can arise from post-infectious causes, where it is either caused by a gastrointestinal infection with enterohemorrhagic E. coli (EHEC) and we classify it as D + HUS (diarrhoea associated HUS), or pneumococcal infection.

Under the designation D− HUS ("diarrhea non-associated HUS") is a heterogeneous group of diseases that are not associated with diarrhea. It usually has a  severe course . It often leads to kidney failure, which is addressed by a  transplant . After transplantation, there is still a risk of  recurrence .

Classification
The term hemolytic uremic syndromes includes a set of diseases, which can be divided according to etiology into post-infectious, which includes both D + HUS, pneumococcal or other HUS infection, and D-HUS ( diarrhea non-associated HUS).

D-HUS can be caused by regulatory disorders in  alternative complement pathways, ADAMTS 13 protease deficiency, congenital metabolic disorders of  vitamin B 12or by a drug reaction to quinine.

However, there is also a HUS for which we do not know the exact etiology. Risk factors then include HIV infection, malignancies, chemotherapy, radiotherapy, transplantation, pregnancy, HELLP syndrome, SLE and more. .

Typical form of D + HUS
Diarrhea associated HUS is a disease characterized by a specific clinical and laboratory picture, caused by the E. coli toxin.

Incidence and epidemiology
It mainly affects infants and toddlers. It is characterized by an endemic occurence with a high incidence, for example in Argentina, and low in Europe. The number of new patients per year corresponds to 2,1 cases per 100&thinsp;000 inhabitants.

Etiology
EHEC colonizes the digestive tract of animals, most often beef cattle.

Verotoxigenic enterohemorrhagic E. coli produces a shiga-like toxin that occurs in multiple forms (so-called serotypes). Serotypes O157: H7, O26, O111, O103 and O145 have the ability to cause disease.

EHEC infection occurs both interhumanly and by transmission from an infected animal or by ingesting its contaminated products (unboiled cow's or goat's milk, insufficiently heat-treated beef ("hamburger-disease")), home-made juices from EHEC-contaminated vegetables, swimming in a pool with contaminated water, etc.).

A small infectious dose is presumed with a probability of developing HUS in 15% of cases. The incubation period is 3-8 days.

Pathogenesis
Upon entry of EHEC into the digestive system, shiga-like toxin (Stx) is released, which adheres to the intestinal mucosa. It enters the bloodstream transcellularly. It binds to endothelial receptors in the blood. Upon binding, a number of inflammatory changes, induction of apoptosis, or blockade of the synthesis of a number of proteins may occur within the cell.

Stx also binds to glomerular capillary receptors, which it damages and at the same time induces local intravascular coagulation.

Diagnostics
Early symptoms include: bloody diarrhea (haemorrhagic enterocolitis), vomiting and fever. Approximately after a week pallor (anemia), petechiae (thrombocytopenia), oliguria, dehydration and swelling (kidney failure), arterial hypertension, haematuria and, if CNS is also affected, neurological symptoms (somnolence, impaired consciousness, convulsions, etc.) can present.

Significant hemolytic anemia with erythrocyte deformity (schistocytes) and thrombocytopenia, which is often very severe, appear in the blood. The result Coombs test is negative. Increased levels of urea, creatinine, lactate dehydrogenase and bilirubin, decreased levels of haptoglobin and normal levels of C3 complement are expected.

We observe proteinuria and hematuria in the urine.

One of the possible examinations is a kidney ultrasound. The pathological finding is an enlarged kidney and an echotexture in the cortex. Another method may be, for example, '"serotyping'" of E. coli or Stx detection in stool or blood.

Therapy
Therapy focuses on symptoms. Transfusions, furosemide, antihypertensives and others are administered. Renal function substitution by peritoneal dialysis or hemofiltration is also possible.

Antibiotics are not recommended due to the breakdown of bacteria, which would lead to further release of Stx.

Prognosis
The decisive factor is the duration of the oligo / anuria. Spontaneous remission should occur in 1-3 weeks. If it does not occur, there is a risk of progression of glomerular filtration disorders and chronic renal failure.

D + HUS is lethal in approximately 5% of cases. Risk factors include late diagnosis, severe hyperhydration, sepsis, and extrarenal symptoms (CNS).

In young children, it is the most common cause of acute kidney failure' requiring elimination treatment.

HUS sdružený s pneumokokovou infekcí
Tento typ HUS vzniká jako komplikace primární pneumokokové infekce, a to nejčastěji u dětí mladších dvou let. Provází ho těžký průběh s mortalitou kolem 30 %. Pneumokok produkuje enzym neuraminidázu, který odštěpuje N-acetylneuramidovou kyselinu z glykoproteinů na buněčné membráně erytrocytů, trombocytů a glomerulů. To následně vede k odkrytí Thomsen-Friedenreich antigenu (T antigenu), který poté může reagovat s anti T IgM protilátkami přítomnými v plazmě.

Charakteristickým znakem je pozitivním přímý Coombsův test.

Terapeuticky je vhodné použít antibiotika či plazmaferézu. Naopak je kontraindikováno použití mražené plazmy z důvodu chladové hemolýzy (IgM má ideálnu teplotu na navázáni s erytrocytem kolem 4 stupňů).

HUS z poruchy regulace komplementu
Při této poruše dochází k patologické aktivaci komplementového systému. Mechanismus je založen na tvorbě membranolytického komplexu s cytotoxickým působením. Vzniká buď na podkladě genetické mutace, nebo jsou za ni zodpovědné autoprotilátky, které vedou k aktivaci alternativní cesty komplementu. Často u ní dochází ke spontánní remisi, terapeuticky se řeší symptomatickou úpravou vnitřního prostředí, popřípadě dialýzou. Další možností je plazmaferéza nebo čerstvá mražená plazma. Hus na genetickém základu se obvykle potýká se špatnou prognózou. Často vede k rozvoji chronické renální insuficience s přechodem do konečného stadia chronického selhání ledvin. V krajním případě je nutné nahradit funkci ledvin. U některých mutací je popisován velmi vysoký výskyt rekurence po transplantaci ledviny.

HUS z deficitu ADAMTS 13 proteázy

 * HUS/TTP (trombotická trombocytopenická purpura);
 * forma vrozená i získaná;
 * ADAMTS 13 je metaloproteináza, která štěpí multimery von Willebrandova faktoru, který na sebe váže trombocyty;
 * při deficitu ADAMTS 13 dochází ke tvorbě trombů v mnoha orgánech (mozek, srdce, ledviny);
 * klinický obraz obdobný HUS, horečka, více vyjádřená neurologická a hematologická symptomatologie
 * k akutnímu renálnímu selhání vyžadujícímu dialýzu dochází spíše vzácně; časté relapsy, přechod do chronicity;
 * léčba: mražená plazma, event. plazmaferéza, někdy imunosuprese, event. splenektomie.

HUS z ostatních příčin

 * na podkladě kongenitálního defektu metabolizmu vitaminu B12 – manifestace v novorozeneckém nebo časně kojeneckém věku;
 * po podání chininu,
 * u malignit velmi pravděpodobně v souvislosti s terapií,
 * u pacientů po orgánových transplantacích a transplantacích kostní dřeně při léčbě kalcineurinovými inhibitory;
 * sekundární formy po podání antiagregancií (ticlodipin, clopidogrel);
 * během těhotenství, nejčastěji v průběhu 3. trimestru,
 * u pacientů s HIV, u nemocných se systémovým lupus erythematodes, antifosfolipidovým syndromem i u jedinců s chronickou glomerulonefritidou.

Související články

 * Akutní renální insuficience