Benzodiazepines

Benzodiazepines (BZD, BDZ, BZs) are highly effective drugs with anxiolytic, sedative, anticonvulsant, muscle relaxant, hypnotic, and amnesic actions. They are among the most commonly prescribed classes of psychoactive drugs, primarily because of their fast and highly specific effect. However, they are also quite often overprescribed and abused.

Indications

 * Anxiety disorders and phobias, stress, mixed anxiety-depression disorders;
 * acute agitation - agression of various nature (e.g. mania, schiophrenia, somatics illness, etc.);
 * withdrawal symptoms and detoxification in alcohol and barbiturate dependency;
 * sleeping disorders, insomnia;
 * epilepsy, status epilepticus;
 * akathisia, muscle spasms, and spasticity





Contraindications

 * Oversensitivity to benzodiazepines;
 * myasthenia gravis (except tofisopam) ;
 * acute intoxication by alcohol, hypnotics, psychoactive drugs, analgetics, and other substances with depressive effect on the CNS;
 * gravidity and lactation,
 * alcohol or substance abuse
 * sleep apnea, sensory and cerebellar ataxia, severe liver or kidney disease, chronic respiratory failure

Common adverse effects

 * Daytime fatigue and somnolence, decreased alertness - increased risk of a traffic accident! ;
 * ataxia, confusion, dizziness, hypotension, risk of falling;
 * respiratory insufficiency (particularly when combined with CNS depressants);
 * paradoxical reactions, such as anger, irritabililty, aggression, euphoria, insomnia;
 * amotivational syndrome - apathy and passivity.

Addction and withdrawal
Long-term and regular use of high doses of benzodiazepines leads to increased tolerance and dependence. Since the therapy of BZD addiction is difficult and time-costly, prevention is the key in this regard. BZs should only be used when necessary and when no safer alternatives are available. The total period of usage should be limited to the shortest time possible (most commonly 4-6 weeks). Predispositions for benzodiazepine dependence are chronic somatic diseases (particularly chronic pains), personality disorders, alcohol or other addictions, and chronic sleep disorders.

Abrupt dose reduction or discontinuation may lead to benzodiazepine withdrawal syndrome, followed by rebound phenomena - anxiety, insomnia, agitation. The most common symptoms of the withdrawal are irritability, increased perspiration, nausea and emesis, tremor, headache, muscle tension, dysphoria, insomnia, dysphoria, insomnia, tension, and palpitation. Severe withdrawal symptoms include delirium, confusion, epilepsy seizures, psychotic states including hallucinations or paranoia. To prevent withdrawal syndrome, it is most important to decrease the BZD doses gradually over several weeks. If the withdrawal syndrome manifests, low doses of BZD are reintroduced to ease the symptoms. The use of antiepileptics (e. g. carbamazepine) is also recommended in such cases.

Overdose
Overdose clinically manifests by somnolence, slurred speech, muscle hypotonia, and respiratory depression with possible myocloni or coma followed by decreased blood pressure and low pulse. It is treated by the antagonist of benzodiazepine receptors - flumazenil.

List of commonly used benzodiazepines



 * Alprazolam (Xanax) – has a highly specific anxiolytic effect, and is used for the treatment of anxiety disorders, panic disorders, and also for short-term therapy of neurotic-induced insomnia.


 * Diazepam (Valium) – a sedative with a long-lasting effect, has strong anxiolytics effects but has also significant hypnotic, anticonvulsive, and muscle relaxative effects. Has a very fast onset of effects. Diazepam is used to treat agitation with psychomotor restlessness, anxiety, status epilepticus, and spasticity. Prolonged use may lead to dependence. Dosage differs among patients, ranging from 2 to 50 mg, with maximum doses being used before sleep.


 * Bromazepam – similar effect as diazepam, also has an antidepressive effect. Used for pre-surgery sedation.
 * Clonazepam – besides the anxiolytic use has an anticonvulsive effect and is indicated for spasticity and epilepsy (including absence seizures). It is also used to treat withdrawal symptoms of alcohol dependence. Compared to alprazolam and bromazepam, clonazepam has increased sedative and hypnotic effects.


 * Oxazepam – has a shorter and weaker effect than diazepam but with fewer side effects, and is therefore foten used in ambulatory care.


 * Tofisopam – has no muscle relaxant effect, and can be used in patients with myopathy - including myasthenia gravis.


 * Nitrazepam – long-lasting and effective hypnotics used to prevent nocturnal or early awakening. Has muscle relaxant effect (suitable for insomnia caused by pain from increased muscle tonus), does not have active metabolites


 * Flunitrazepam – hypnotic with medium-term effect used for troubles with falling asleep (mostly historically, is no longer used becase of side effect and potential for abuse)

Anxiolytics
Drugs with prevalent anxiolytic effects are used in this indication.

List of benzodiazepine anxiolytics by elimination half-life (t 0,5; brackets contain usual daily doses used for anxiolytic effect)


 * long t1/2 (> 24 hours):
 * diazepam (5–40mg), medazepam (10–60 mg), clobazam (20–30 mg), clonazepam (0,5–4 mg), chlordiazepoxid (10–50 mg),
 * are biotransformed by oxidative reactions in the liver
 * their elimination is prolonged in patients with decreased liver function and elderly people


 * medium t1/2 (12–24 hours)
 * alprazolam (0,5–4 mg) bromazepam (3–15 mg)


 * short t1/2 (<12 hours):
 * oxazepam (30–90 mg), tofizopam (50–300 mg), lorazepam (2–6 mg)
 * are metabolized by conjugation with glucuronides with significantly lower dependence on liver function

Hypnotics
Represent contemporary drugs of choice in the therapy of insomnia. They belong thethe second generation of hypnotics.

Tato hypnotika potlačují REM spánek lehce nebo středně silně. Jaterní mikrosomální enzymy pod jejich dlouhodobějším vlivem nepodléhají indukci. U těchto léků je rozpětí mezi toxickými a terapeutickými dávkami (tj. farmakoterapeutické okno) široké.

Při opakovaném podání je riziko lékové závislosti menší než u barbiturátů. Abstinenční syndrom probíhá pod obrazem nespavosti, tremoru, v těžších případech jako epileptický záchvat, halucinace a delirium. Závažnost abstinečních příznaků závisí na posledních dávkách hypnotika (čím vyšší dávka, tím nebezpečnější projevy abstinenčního syndromu), na hodnotě biologického poločasu léku (čím kratší poločas, tím větší nebezpečí vyvolání abstinenčního syndromu).

Benzodiazepiny mají specifického antagonistu na BZ receptorech – flumazenil. S jeho využitím lze rychle zrušit efekt benzodiazepinů (nikoliv barbiturátů ani alkoholu).

Benzodiazepiny jsou synergisty všech léků tlumících CNS. Mají nepříznivé vlivy na paměťové a jiné kognitivní funkce (koncentrace pozornosti a úsudku, schopnost učení), což se může projevit jako amnezie, poruchy kontinuity vědomí, a to zejména u starších lidí. Nehodí se u lidí, u nichž se vyžaduje zvýšená pozornost a reaktivita (řízení motorového vozidla, obsluha strojů). Zesilují také účinky alkoholu a opačně alkohol inhibuje metabolizmus dlouhodobě působících benzodiazepinů (např. inhibice se projevuje ještě 10 hod po požití poslední dávky diazepamu).

Mezi hypnotiky existuje zkřížená tolerance a lze sem přiřadit i alkohol. Tím je vysvětleno, proč vlivem standardních dávek hypnotik nelze navodit dostatečný efekt u jedinců s anamnézou recentního nadměrného používání těchto hypnotik nebo alkoholu.

Léky obou skupin anxiolytik procházejí rychle placentární bariérou. Plodem jsou metabolizována pomaleji. Teratogenní efekt nebyl prokázán, ale někteří autoři popisují častější výskyt rozštěpů rtů, patra, nižší porodní hmotnost a délku u plodů matek, kde byly tyto léky používány v 1. trimestru těhotenství. Jsou-li podávána v posledním trimestru, pak mohou vést k toxickým projevům u novorozence (k letargii, hypotonii, hypotermii – tzv. "floppy infant") nebo k abstinenčnímu syndromu (třes, tachypnoe, křečové projevy aj). Proto se doporučuje vysadit anxiolytika již měsíc před porodem. Benzodiazepinová anxiolytika přecházejí do mateřského mléka a mohou vést k nadměrné sedaci kojence. Proto matky užívající anxiolytika se středním až dlouhým t1/2 by neměly kojit.


 * 1) Benzodiazepiny se silným účinkem hypnotickým a slabým anxiolytickým
 * 2) *Působí rovněž slabě myorelaxačně. Jejich účinek je tedy nespecifický.
 * 3) Krátce působící (do 6 hod po poslední dávce),
 * 4) *Midazolam – působí rovněž do 6 hod po poslední dávce. Používá se v premedikaci před krátkodobými chirurgickými nebo interními výkony – gastroskopie, kolonoskopie, stomatochirurgie.
 * 5) Středně dlouho působící (8–10 hod),
 * 6) *Flunitrazepam.
 * 7) Dlouhodobě působící,
 * 8) *Nitrazepam, flurazepam – vyznačují se reziduálními ranními účinky (ospalost) a možností kumulace.
 * 9) Benzodiazepiny se silným účinkem anxiolytickým a slabším hypnotickým,
 * 10) *viz anxiolytika výše.

Sedatives
Sedativa jsou látky vedoucí k uklidnění, útlumu duševní i motorické aktivity, k ospalosti a únavě. Používají se k uklidnění nemocných léčených např. pro hypertenzi, vegetativní dystonii (nadměrné pocení, palpitace, návaly horka) aj. Jejich toxicita je nízká.

Antiepileptics (anticonvulsives)
BZD patří mezi antiepileptika 2. generace; patří sem např.: klonazepam, diazepam, lorazepam (absence, status epilepticus).


 * status epilepticus vyžaduje i.v. diazepam, lorazepam, midazolam


 * mechanismus účinku BZD antiepileptik: potenciace účinku GABA (také valproát, barbituráty, vigabatrin, tiagabin)

Muscle relaxants
Benzodiazepiny patří mezi centrální myorelaxancia. Myorelaxancia:


 * Ovlivňují spasticitu (myotonolytika),
 * Tlumí mono- a polysynaptické reflexy v mozku a míše,
 * Působí v oblasti GABA, snižují vznik akčních potenciálů na nervových vláknech.

Benzodiazepiny:


 * Napomáhá účinku GABA, otevírají Cl kanály,
 * Relaxují svaly (myorelaxanc) i psychiku (anxiolytikum).

Do centrálních myorelaxancií patří kromě benzodiazepinů také baklofen.

Related atricles

 * Benzodiazepiny (pediatrie)
 * intoxikace benzodiazepiny
 * Antiepileptika
 * Anxiolytika
 * Hypnotika

Used literature