Phytoestrogens

Phytoestrogens are substances originating from the plant kingdom, whose structure is similar to endogenous estrogens produced in the human body. The word "phytoestrogen" comes from the Greek phyto = plant and estrogen = hormone.

Their structure and size are primarily similar to endogenous 17-β estradiol, and it is precisely because of this similarity that they can bind to estrogen receptors and, due to their estrogenic or anti-estrogenic effect, lead to estrogen-dependent (estrogen-dependent) transcription. For this reason, they are often used as a natural alternative in hormonal treatment. In the plant kingdom, phytoestrogens are produced by plants as low-molecular substances, and only in certain situations, such as when attacked by pests (fungistatic, antibacterial, antiviral, antioxidant functions) or during other forms of stress.

They can interfere with the metabolism of endogenous estrogen, for example by inhibiting the aromatase enzyme, which can help prevent breast and prostate cancer.

History
Red clover story (Clover disease) - Red clover (Trifolium pratense) has been cultivated in Europe since the third or fourth century. At the end of World War I, red clover was considered a vegetable substitute due to food shortages in Germany. Various toxicological studies began to take place during this period, one of which (Australia) was the first to demonstrate that red clover has estrogenic activity. Fertility problems in sheep grazed on red clover pastures have been attributed to isoflavones and coumestrol.

As early as the 1950s, isoflavones from red clover were identified as estrogen activators. Pope et al. already in 1965 he isolated biochanin A from red clover. Schultz proved that biochanin A and formononetin belong to the glycosides of red clover. In the 60s and 70s of the 20th century, chromatographic and spectrophotometric methods for the determination of isoflavones were created (nowadays, the RPHPLC = reversed phase-high performance liquid chromatography method is used for the determination of isoflavones in red clover).

Other problems with severe infertility in cattle caused by estrogen stimulation with red clover were noted in the early 1970s and 1980s.

In the 1980s, the anticarcinogenic effect of biochanin A was demonstrated, which reduces the amount of [3H]benzo[a]pyrene bound to DNA and also limits the metabolism of [3H]benzo[a]pyrene in mammary cells.

Metabolism od isoflavonoids and effect on the cell
After the intake of phytoestrogens in the diet, which is mostly in the form of glycosides (β-glycosides; this means that a carbohydrate unit is attached to a structure called an aglycon), carbohydrate residues are hydrolytically broken down in the gastrointestinal tract with the help of intestinal microbiota and endogenous enzymes (hydrolase, β -glucosidase). This leads to the formation of aglycones (which occurs most in the area of ​​the stomach), which can be resorbed through the intestinal wall. If phytoestrogens are taken in the diet already in aglycated form, they are absorbed directly, namely in the proximal part of the duodenum. Glucuronidation takes place in the enterocyte, then it passes through the cell membrane into the blood and binds to albumin in the blood, or reacts with lipoproteins. It passes to the liver, where it reacts with glucuronic acid and sulfates (conjugation reaction; for example, various enzymes such as sulfotransferase, β-glucuronidase). These conjugates can be excreted in bile or urine. When excreted in the bile, they undergo enterohepatic circulation.

Phytoestrogens bind to estrogen receptors, they are able to do so due to a structure similar to 17β-estradiol. Phytoestrogens are classified (although their mechanism of action is different) among the so-called natural SERMs (selective estrogen receptor modulators), which is a group of phytopharmaceuticals that act as receptor agonists in some tissues and as antagonists in other tissues. For phytoestrogens, their tissue specificity depends on the relative amounts of ER-α and ER-β, on the affinity for ER-α and ER-β, and on the activity of the substances required to mediate the reaction.

Estrogen receptors are located inside animal cells and function as transcription factors – after ligand binding, they change their structure to dimers, move to the cell nucleus, and there bind to estrogen-responsive sites (ERE) on DNA and affect transcription (genomic nature of the reaction). These receptors exist in two subtypes ER-α and ER-β. ER-α is mainly found in the cells of the uterus, ovaries, breasts, testicles, bones, liver, white adipose tissue and some parts of the brain. ER-β is also found in the testicles, ovaries, bones, some parts of the brain, and then in the prostate, colon and salivary glands. Phytoestrogens have different affinity for the ER-α and ER-β receptor subtypes, with a lower affinity for the ER-α subtype (they can show an affinity of up to 5x higher for the ER-β isoform). Thus, phytoestrogens are thought to mediate their effect primarily through ER-β. Compared to endogenous estrogen, phytoestrogens have a 1,000x to 10,000x lower relative binding affinity (willingness to bind) to the ER, but they can reach higher concentrations in the blood than endogenous estrogen. Although α and β receptors can be found in the same tissues, their application, quantity and role in development can be different. The type of tissue, the age of the individual, the animal species and other factors influence their representation. Together, they participate in the development of ovarian follicles, breast tissue cells, smooth muscle, heart muscle and vascular endothelium cells. ER-α is then important for the production of lutropin and follitropin and ER-β for the development of memory, learning and for the maintenance of bone mass in women. In addition to the ER inside the cell, it can be found at about 2-3% on the cell surface, where they then mediate a non-genomic reaction (regulation of the cell cycle, influence on the function of cell proteins, antioxidant effect). A reaction of a genomic nature affects the number of proteins produced; reactions of a non-genomic nature then protein activity. In addition to estrogenic and anti-estrogenic activities, phytoestrogens can also exhibit androgenic activity (binding to androgen receptors, the transcription of androgen-dependent genes is reduced, which can probably lead to a decrease in sensitivity to androgens from the blood and thus prevent prostate hyperplasia) and progesterone (progesterone receptors, a progesterone reaction occurs). By stimulating proteosynthesis in the liver, phytoestrogens can increase the level of blood proteins that are used to bind sex hormones (SHBG = sex hormone binding globulin) and thus reduce the concentration of active hormones. In high concentrations, they act as antioxidants. Furthermore, they have an effect on the inhibition of the cell's signaling pathway.

Effect on the metabolism of steroid hormones
After binding of phytoestrogens to receptors on the surface of cells, a whole range of steroid metabolism enzymes can be inhibited. As a result, it is not possible to synthesize these hormones and the level of active steroid hormones in the given tissue decreases. The intervention of phytoestrogens in the metabolism of endogenous estrogen (by inhibiting the aromatase enzyme, which is the cause of 60% of breast cancer in women) can act in the prevention of breast cancer. Aromatase inhibition is mainly possible with flavones (genistein). Furthermore, coumestrol and biochanin A inhibit enzymes (more precisely, variants of the 17β-HSD enzyme) interfering with the metabolism of androgens and estrogens, which has an effect on prostate growth.

Types of phytoestrogens
Phytoestrogens are divided according to their chemical structure. The division is not uniform and differs from one author to another. For example, Mikscik divides phytoestrogens into six groups: coumestans, resorcylic acid lactones, isoflavones, flavones, flavonones and chalcones. Other authors divide phytoestrogens into the following four groups: isoflavones, prenylflavonoids, pterocarpans, lignans. A narrower division includes only isoflavones, coumestans, lignans. According to most authors, four groups of phytoestrogens are considered and are the most discussed:


 * isoflavones
 * coumestanes
 * lignans
 * stilbenes

Isoflavones
The best-known group of phytoestrogens are isoflavones, which are naturally found mainly in legumes (legume family, Fabaceae). The most important is the content in soy and soy products, where the isoflavone daizein is mainly found. Soy products such as tofu, tempeh, soy milk and soy flour are considered rich sources of isoflavones. In contrast, soy sauce and soy oil do not contain any isoflavones. The group of isoflavones also includes genistein, formononetin, glycitein and biochanin A.

Sometimes the substance equol is included among the isoflavones, even though it is not a phytoestrogen, but a metabolite created from daizein by the action of intestinal bacteria. It has a stronger and longer-lasting effect than other isoflavones.

In addition, isoflavones are found in clover, rye and some fruits.

Coumestanes
Coumestanes, derivatives of coumarin, form a large group of chemical substances, but only some of them show estrogenic character. Compared to the group of isoflavones, they have stronger estrogenic activity.

The most important representative is coumestrol, which is the main phytoestrogen of alfalfa The main food source is legumes. It is reported that the highest content is in clover and soybean sprouts. During germination, its content increases several times (70-150x).

Lignans
Lignans are classified as polyphenolic compounds. The most important representatives are syringiresinol, pinoresinol, lariciresinol, isolariciresinol, matairesinol and secoisolariciresinol. The last two representatives do not show estrogenic activity, but in the digestive tract they are transformed into estrogenic active substances enterolactone and enterodiol under the influence of intestinal bacteria. Lignans are widely represented in plants. The largest food sources are flax and sesame seeds, whole grain cereal products, rice, legumes, vegetables, and to a lesser extent fruits. They are also present in green and black tea.

Stilbenes
Stilbenes, like lignans, are classified as phenylpropanoids. The best-known representative of this group is resveratrol, which is represented to the greatest extent in the skin of the blue berries of the grapevine (which is why it is also found in red wine). The pulp contains a negligible amount. Another source of stilbenes is peanuts.

A distinction is made between the cis and trans forms, with only trans-resveratrol exhibiting estrogenic activity. White wine contains a significantly lower amount of trans-resveratrol (0-0.3 mg/l) compared to red wine, where it can contain up to 14.5 mg/l depending on various factors such as the wine variety, geographical conditions, processing, fermentation time. The longer the fermentation takes place, the more trans-resveratrol will be in the final product.

Dietary sources of phytoestrogens
Fytoestrogeny se nachází jak v potravinách rostlinného původu, tak v potravinách živočišného původu, kam se dostaly prostřednictvím pastvy, resp. příjmu krmiva.

Phytoestrogens are found both in foods of plant origin and in foods of animal origin, where they have reached through grazing or feed intake.

Funkce fytoestrogenů u rostlin
Fytoestrogeny jakožto aktivní látky plní u rostlin ochranou a obranou funkci. Chrání rostlinu před škodlivým účinkem patogenů - mají protiparazitické, antibakteriální, antivirotické a fungistatické účinky.

Isoflavony jsou nejznámější a nejlépe probádanou skupinou fytoestrogenů. U rostlin plní i funkci antioxidantů. Isoflavony se dvěma hydroxylovými skupinami (např. daidzein) vykazují nejvyšší antioxidační aktivitu, a chrání tak rostlinu před škodlivými účinky slunečního záření. Isoflavony jsou též odpovědné za hořkou chuť výrobků ze sóji.

Účinky fytoestrogenů na lidské zdraví
Účinky fytoestrogenů na lidské zdraví jsou neustále předmětem diskuzí.

Díky své antioxidační aktivitě a schopnosti vázat se na receptory estrogenů a androgenů mohou mít fytoestrogeny vliv na kardiovaskulární, muskuloskeletární a reprodukční systém. Dále mají fytoestrogeny vliv na kognitivní funkce, činnost štítné žlázy, obezitu a nádorová onemocnění. Většina studií však zkoumá působení fytoestrogenů na ženy v postmenopauze.

Na základě pozorování populace žen z jihovýchodní Asie, kde je vysoký příjem isoflavonů ze sóji, se začalo uvažovat o používaní fytoestrogenů v humánní medicíně, protože ženy z těchto oblastí vykazovaly nižší výskyt klimakterického syndromu a osteoporózy, v porovnaní s evropskou a americkou populací. Taktéž byla u žen z jihovýchodní Asie zjištěna snížená incidence výskytu karcinomu prsu a u mužů snížená incidence rakoviny prostaty.

Fytoestrogeny účinkují převážně aditivně. Pokud je v organismu nízká hladina endogenních estrogenů (estradiolu), vážou se na receptory estrogenů; a naopak, pokud je hladina endogenních estrogenů vysoká (u žen v reprodukčním věku), tak působí fytoestrogeny antagonisticky.

Potenciální rizika či přínosy fytoestrogenů závisí hlavně na druhu konzumovaných fytoestrogenů, velikosti dávky, trvání konzumace, věku konzumenta a složení stravy.

Menopauza
Období klimakteria (přechodu, menopauzy) je u mnoha žen charakterizované klimakterickým syndromem, který je navozený nedostatkem estrogenu. Klimakterickým syndromem trpí asi 80 % žen.

Při léčbě klimakterického syndromu se uplatňuje změna životního stylu (cvičení, vyvážená strava, vyhýbání se alkoholu a tabákovým výrobkům) a hormonální substituční terapie (HRT, Hormone Replacement Therapy). Bylo však zjištěno, že HRT mírně zvyšuje riziko karcinomu prsu a kardiovaskulárních chorob.

Fytoestrogeny se mohou využívat jako alternativa při léčbě klimakterického syndromu u žen, které nemohou nebo nechtějí užívat HRT.

Vliv na kostní metabolizmus v období menopauzy
V postmenopauze dochází ke ztrátě protektivního účinku endogenních estrogenů na kost a postupem času může dojít k rozvoji postmenopauzální osteoporózy s rizikem akutních zlomenin.

Fytoestrogeny mají potenciálně osteoprotektivní účinek. Isoflavony, které jsou nejčastěji používané k léčbě symptomů menopauzy, působí na kost přes steroidní β-ER (nejvíce zastoupeny). Zvyšují syntézu vitaminu D, ukládání vápníku do kostí, zvyšují proliferaci a diferenciaci osteoblastů. Zároveň snižují odbourávání kostní tkáně osteoklasty. Dalším osteoprotektivním mechanismem isoflavonů je snížení vylučování vápníku močí.

Metaanalýza (Cornwell et. al.) z roku 2004 zabývající se účinkem fytoestrogenů na lidské zdraví potvrdila pozitivní účinek na kostní hmotu u 11 z 15 hodnocených studií. Baberova metaanalýza z roku 2010 zkoumala 12 studií z nichž 7 prokázalo pozitivní vliv na zdraví kostí. [23] Na pozitivní účinek fytoestrogenů u postmenopauzálních žen poukázal i Beck. U žen došlo ke zvýšení kostní denzity a zmírnění ztráty kostní hmoty.

Metaanalýza z roku 2013 potvrdila preventivní působení isoflavonů při ochraně kostí u in vivo studiích na zvířatech. Klinické studie naznačily, že isoflavony pomáhají ženám před menopauzou zachovat vrchol kostní hmoty (tzv. peak bone mass). Isoflavony mohou mít též mírně pozitivní přínos po menopauze, ale nepodařilo se prokázat kauzalitu mezi příjmem isoflavonů a sníženou incidencí zlomenin.

Na základě studií je ale těžké určit, jaké preparáty a v jakých dávkách jsou potřebné pro dosáhnutí požadovaného účinku. Mohou existovat rozdíly v biologické dostupnosti mezi různými doplňky stravy, potravinami a izolovanými fytoestrogeny, které je těžké ve studiích zohlednit. Úlohu sehrává i interindividuální variabilita, která má vliv na přeměnu isoflavonů na biologicky účinné metabolity. Proto není možné jednoznačně potvrdit příznivý účinek fytoestrogenů na kostní minerální denzitu a na prevenci proti zlomeninám.

Vliv na kůži v období menopauzy
Estrogeny výrazně ovlivňují vlastnosti kůže a její deriváty. Snížení hladiny estrogenů v období menopauzy může mít za následek vysychání kůže, snížení její elasticity a následnou tvorbu vrásek. Může nastat i změna v její pigmentaci a citlivosti. Dochází ke ztenčování kůže, což vede ke zvyšování dráždění nervových zakončení a kůže se stává citlivější.

Fytoestrogeny mohou působit na kůži prostřednictvím estrogenních receptorů nebo prostřednictvím zvýšené tvorby některých komponent kůže. Isoflavony zřetelně zlepšují prokrvení kůže díky navýšení vaskularizace a zlepšují její hydrataci díky zvýšení tvorby kyseliny hyaluronové. Působí i na nárůst tloušťky kůže prostřednictvím zvýšené tvorby kolagenních a elastických vláken. Mohou mít pozitivní vliv na růst vlasů.

Nádorová onemocnění
Epidemiologická data a studie případů a kontrol potvrdily, že země s vyšším příjmem isoflavonů mají nižší incidenci rakoviny prsu a prostaty v porovnaní se zeměmi, ve kterých je nižší příjem fytoestrogenů.

Ve známé studii Amerického institutu pro výzkum rakoviny (The American Institute for Cancer Research, AICR) zjistili, že přistěhovalci z Asie žijící v USA mají zvýšené riziko vzniku rakoviny v porovnaní s obyvatelstvem žijícím v Asii. Zvýšené riziko vzniku rakoviny korelovalo s délkou doby pobytu v USA a s vystavením se severoamerické stravě, která obsahuje menší množství fytoestrogenů v porovnaní s typickou asijskou stravou obsahující velké množství sóji a sójových výrobků.

Účinky fytoestrogenů na různé karcinomy můžeme připsat řadě mechanismů. Fytoestrogeny mohou inhibovat aktivitu enzymu aromatázy, který zabezpečuje syntézu estrogenů, z čehož plyne jejich protinádorový efekt na estrogen-dependentní tkáně (např. prsní tkáň). Isoflavony genistein a biochanin A jsou kompetitivní inhibitoři 5-alfa-reduktázy. Inhibice tohoto enzymu se používá při léčbě hyperplazie a karcinomu prostaty. Genistein, daidzein a biochanin A vyvolávají apoptózu a v pokusech in vitro inhibují růst T-47D a MCF-7 nádorových buněk prsou. Fytoestrogeny mohou inhibovat enzymy spojené s růstem buněk (DNA-topoizomeráza, ornithindekarboxylasa, proteintyrosinkinasa) a mohou tak inhibovat proliferaci nádorových buněk. Dále se může uplatnit jejich antioxidační aktivita.

Ochranný vliv fytoestrogenů na rozvoj rakoviny je přesto stále předmětem diskuzí. Přestože studie in vitro i in vivo poukazují na prospěšné účinky fytoestrogenů, studie na lidských subjektech nemají přesvědčivé závěry potvrzující jednoznačně pozitivní účinky. Dlouhodobá konzumace isoflavonů je ve vztahu k prsům a děloze považovaná za bezpečnou, protože nedochází ke zvyšování mamografické hustoty prsní tkáně (zvýšená prsní denzita by zvyšovala riziko vzniku rakoviny prsu) a nedošlo ani k ovlivnění sliznice dělohy.

Kardiovaskulární onemocnění
Prospěšný vliv fytoestrogenů na funkci srdce a cév je zprostředkovaný β-ER, které se nachází v srdci a cévách. Isoflavony navíc stimulují aktivitu enzymu NO-syntázy a tak nepřímo podporují vazodilataci. Např. genistein prokazuje přímý vazodilatační a antiagregační efekt. Vícero studií potvrzuje příznivé účinky isoflavonů na koncentraci a skladbu krevních lipidů, snížení LDL-cholesterolu a triacylglycerolů a zvýšení koncentrace HDL-cholesterolu. Některé studie však tyto poznatky nepotvrdily. Jiné studie tvrdí, že pozitivní efekt má na svědomí sójový protein samotný.

Autoři některých studií odvozují kardioprotektivní efekt fytoestrogenů od jejich antioxidačních vlastností. Isoflavony mají schopnost stabilizovat LDL lipoproteiny před oxidací, o které se předpokládá, že je jednou z možných příčin vzniku aterosklerózy.

Mnozí kardiologové poukazují na prospěšný účinek resveratrolu z červeného vína na kardiovaskulární zdraví. Tento předpoklad se vědeckými studiemi zatím nepodařilo potvrdit. Většina studií používala koncentrované doplňky stravy, z tohoto důvodu není možné vztáhnout pozitivní účinky resveratrolu na víno samotné. Jsou dokonce vedeny diskuze, že zlepšení stavu cév má na svědomí samotný ethanol. Přestože žádná studie nepotvrdila pozitivní účinek resveratrolu na kardiovaskulární funkce, konzumace červeného vína je však stále spojována s francouzským paradoxem.

Negativní účinky fytoestrogenů na zdraví
Fytoestrogeny jsou známé jako tzv. endokrinní disruptoři a to již od 40. let 20. století, kdy v Austrálii byla zaznamenána vysoká incidence infertility a potratů u ovcí paseným na pastvách s jetelinou. Tento mechanismus účinku se potvrdil již ve vícero studiích na obratlovcích. Účinky se projevovaly nárůstem potratů, neplodností, smrtí nebo poruchami vývoje plodu.

U žen v postmenopauze jsou negativní účinky minimální, avšak u kojenců, žen v reprodukčním věku a u těhotných mohou představovat riziko. Mohou navodit nepravidelnost v menstruačním cyklu a u dětí zapříčinit předčasný nástup puberty. Na toto riziko je třeba myslet u novorozenců, kteří jsou krmeni náhradami mateřského mléka na bázi sóji. Některé studie zaznamenaly poruchy menstruačního cyklu u žen, které byly v dětství živeny náhradami mateřského mléka na bázi sóji; jiné studie ale podobný efekt nepotvrdily. Takže není zatím zcela jasné, zda může konzumace sóji u novorozenců mít dlouhodobé negativní zdravotní účinky, přesto je třeba, aby byli rodiče obeznámeni s možnými estrogenními účinky sójových náhrad mateřského mléka.

Fytoestrogeny mohou působit i na štítnou žlázu – genistein a daidzein mohou navodit hypotyreosu a s ní spojenou strumu, dále mohou blokovat syntézu tyroxinu. Proto je sója označována jako strumigen. Proto je při pravidelné konzumaci sóji dbáno na adekvátní příjem jódu. Poznatky o vztahu mezi konzumací sóji a hladinou hormonů štítné žlázy u těhotných žen jsou velmi limitované. Přesto je vhodné u těhotných žen zvážit možné strumigenní účinky fytoestrogenů, protože hormony štítné žlázy jsou nezbytné pro správný vývoj mozku plodu.

Související články

 * Fytoestrogény

__BEZEDITOVATČÁST__