Colorectal carcinoma (PGS)

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common cancers in developed countries. About a third of patients die from cancer, but it is still one of the most common causes of cancer-related deaths worldwide. It can arise on the basis of polyps, a smaller number of tumors can arise even without previous polyps. It is stated that a maximum of 85% of colorectal cancer cases occur sporadically under the influence of risk factors, especially lifestyle, the rest of the tumors are of hereditary origin. The actual proportion of hereditary influences is probably much higher, eg milder forms of Lynch syndrome often escape diagnosis. The basis of therapy is surgery, the basis of therapeutic success is early diagnosis, usually through screening when the tumor is clinically silent. Colorectal cancer can occur in several ways, the most common, originally considered to be the only one, is the APC gene mutation path followed by an alteration of the wnt signaling cascade.

History
There is no reliable information that colorectal cancer occurs in the prehistoric period. However, this cannot be considered as evidence that colorectal cancer or other tumors do not occur. In fact, soft tissues are preserved as a source for research in the field of historical anthropology or even paleontology only very rarely. Even metastatic bones are more prone to faster decomposition, so preserved traces of metastatic skeletal involvement are relatively rare.

Sources from historical periods are greatly complicated by the fact that the basic tool of physicians of various historical epochs was an external description. Cancer in the modern sense of the word was not usually defined, it could be classified as swelling together with abscesses or between ulcerations together with some infections. From antiquity to the Middle Ages, Galen's theory persisted that the tumor was a local urban of black bile. Only the work of A. Vesalia (1514-1564) and G. B. Morgagni (1681-1771) with a thorough description of tumors questioned the humoral theory and created space for new speculative theories, such as Paracelsus's (1493-1541) theory of mineral occupation from environment or Le Dran's (1685-1770) theory of the lymphogenic origin and spread of tumors. Uncertainties about the origin of tumors have been linked to a number of speculative treatments. The speculative theories about the nature of tumors have not yet prevented modern physicians from using relatively vigorous and dangerous procedures consisting, for example, in the application of toxic substances, such as mercury. In response to the results of such therapeutic efforts, the opposite extremes of the administration of biologically practically inert substances have, of course, also gained popularity. Even in spite of mostly unsuccessful interventions, there have sometimes been relatively sharp conflicts of opinion between supporters of various theories and therapeutic approaches, including public promotion of their approach and attacks on the other side. The clash of proponents of (not only) venereal mercury therapy and proponents of herbal juice and extract therapy is relatively well known.

The discovery that tumors are cellular is associated with the work of J. P. Müller (1801 - 28 April 1858) and Th. Schwann (1810-1882) from the end of the first half of the 19th century. The theory describing the terms used today, initiation, growth, local spread and metastatic spread, formulated in 1865 by C. Thiersch (1822-1895), H. W. G. von Waldayer-Hartz (1836-1921), supported this therapy with strong evidence.

The oldest probable description of colorectal cancer in medieval Europe appears in 9th-century Irish texts and 10th-century Saxon texts. The description apparently corresponds to a tumorous obstruction of the large intestine.

One of the oldest surviving descriptions from medieval Europe, which certainly captures colorectal cancer, including a description of the tumor itself and its manifestations and prognosis, was left by the English surgeon John of Arden in the 14th century. Among other things, the author mentions that he saw many people who died of the disease. However, he had never seen or cured anyone of the disease.

The first therapy with the hope of therapeutic success was a radical surgical resection of the affected section of the intestine. The first successful resection of the rectal tumor was performed in 1829 by J. Lisfranc (1790-1847). Rectal cancer surgery became more widespread at the beginning of the 20th century, mainly due to a significant reduction in postoperative mortality. Even in a small proportion of patients who underwent the procedure, about 90% of patients relapsed. With the gradual improvement of technique and scope of performance, perioperative mortality was already 6% in the 1930s and five-year survival increased to 65%. In 1954, W. H. Cole published a work demonstrating that tumor cells may appear in the portal blood of a operated patient during surgery; this finding gradually led to the introduction of the "no touch" concept in colon and rectal surgery. Work safely demonstrating that extending performance to mesorectal fat improves patient survival was not published until R. J. Heald and J. D Ryall.

The discovery of both X-rays and radioactivity, and in particular the discovery that ionizing radiation inhibits cell growth, led to the use of these modalities as supportive therapies as early as the beginning of the 20th century. However, the original methods of application did not significantly affect the survival of patients.

The discovery that mustard gas can inhibit hematological malignancies has also led to attempts to treat colorectal cancer with mustard gas-derived substances (the first alkylating cytostatics). The results of these experiments were not encouraging, colorectal cancer is only slightly sensitive to the effects of alkylating cytostatics. In 1957, fluorouracil was introduced as a representative of a new class of cytostatics (antimetabolites), which proved to be very effective in the treatment of colorectal cancer.

Epidemiology
thumbnail|300px|Breakdown of countries by standardized colorectal cancer [[mortality, WHO 2004.|link=https://www.wikiskripta.eu/w/Soubor:Colon_and_rectum_cancers_world_map_-_Death_-_WHO2004.svg]]

Spread
It is estimated that more than one million new patients worldwide appear each year, with approximately one third of patients dying from the disease. According to analyzes at the turn of the 19th and 20th centuries, untreated colorectal cancer ends in death within an average of about two years from the onset of symptoms, with more than 60% of patients dying within two years without anticancer treatment except palliative care; exceptionally, the patient's survival has been observed for many years. In comparison with the current results, it can be clearly stated that the prognosis of treated patients is significantly better than patients without cancer therapy.

Together with Slovakia, Hungary, Israel and New Zealand, the Czech Republic is one of the countries with the highest incidence of colorectal cancer.

According to GLOBOSCAN 2012, the age-standardized incidence and mortality are

Risk factors
Most cases of colorectal cancer occur sporadically. The main risk factors are:


 * Demographic factors:
 * age,
 * male gender.
 * Environmental factors:
 * red meat intake,
 * high fat diet
 * sedentary lifestyle,
 * smoking,
 * alcohol.
 * History of diseases:
 * history of colorectal polyps,
 * history of colorectal cancer,
 * diabetes mellitus,
 * idiopathic intestinal inflammation.

Genetic syndromes
Some genetic syndromes may be associated with a greater or lesser risk of developing colorectal cancer. The age of the manifestation may vary. While, for example, on the basis of familial adenomatous polyposis, colorectal cancer develops at a young age, milder forms of Lynch syndrome can lead to colorectal cancer at a relatively old age.

The most common genetic syndromes associated with colorectal cancer:


 * familial adenomatous polyposis and its variants,
 * Lynch syndrome,
 * Peutz-Jeghers syndrome,
 * juvenile polyposis.

Molekulární patologie
Z molekulárního hlediska představuje kolorektální karcinom skupinu několika různých onemocnění, u kterých dochází k jistému překryvu. K malignímu zvratu totiž může dojít v důsledku několika sekvencí mutací. Na základě molekulární charakteristiky lze rozlišit pět typů kolorektálního karcinomu. Jednotlivé typy se rozlišují podle hypermethylace CpG ostrůvků (CIMP), mikrosatelitové nestability (MSI, MSS = stabilní), chromozomálních aberací a charakteristické mutace: U sporadických kolorektálních karcinomů lze vyčlenit tři velké okruhy změn v biologii buňky, lze hovořit o třech cestách:
 * Typ 1 CIMP-H, MSI-H, BRAF mutace, chromozomy stabilní. Představuje asi 12 % kolorektálních karcinomů, označuje se též jako sporadický MSI-H kolorektální karcinom. Vzniká na podkladě serátních lézí.
 * Typ 2 CIMP-H, MSI-L nebo MSS, BRAF mutace, chromozomy stabilní. Představuje asi 8 % kolorektálních karcinomů, vzniká na podkladě serátních lézí.
 * Typ 3 CIMP-L, MSI-L nebo MSS, KRAS mutace, chromozomální nestabilita. Představuje asi 20 % kolorektálních karcinomů. Vzniká na podkladě serátních lézí i klasických adenomů.
 * Typ 4 CIMP-negativní, MSS, chromozomy nestabilní. Vzniká na podkladě vrozené či získané mutace APC nebo MUTYH, vzniká z klasických adenomů. Představuje asi 57 % kolorektálních karcinomů.
 * Typ 5 CIMP-negativní, MSI-H, chromozomy jsou stabilní. Vzniká na podkladě Lynchova syndromu, někdy se označuje jako familiární MSI-H karcinom. Představuje asi 3 % kolorektálních karcinomů.
 * 1) cesta chromozomální nestability,
 * 2) cesta mikrosatelitové nestability,
 * 3) cesta hypermethylace CpG ostrůvků.

Cesta chromozomální nestability
Chromozomální nestabilita je nejčastější příčina genové nestability kolorektálních karcinomů, lze prokázat u 65–70 % všech případů. Zahrnuje širokou změnu chromozomálních změn, jejichž důsledkem může být jak amplifikace některých genů tak i ztráta heterozygozity jiných genů. Nejčastěji se vyskytují následující změny v následujících lokalizacích: Nejvýznamnější molekulární změny na úrovni jednoho genu jsou mutace APC, MCC a K-ras, na úrovni rozsáhlejších regionů ztráza na 5q, 8p, 17p a 18q. APC je tumor-supresorový gen, jehož vrozená mutace je zodpovědná za většinu případů familiární adenomatózní polypózy. Produktem genu je multifunkční 310 kDa protein podílející se na homeostáze epitelií zejména tím, že reguluje degeneraci cytoplasmatického β-cateninu a tím je klíčovou součástí signalizační kaskády wnt. APC se dále podílí na řízení buněčného cyklu a na stabilizaci mikrotubulů. MCC je gen, jehož produkt se podílí na zástavě buněčného cyklu při poškození DNA a zřejmě zasahuje i do Wnt signalizační kaskády. U kolorektálních karcinomů bývá často utlumena jeho exprese cestou hypermethylace promotoru, přímé mutace nejsou obvyklé. TP53 je tumor-supresorový gen, jehož produkt, p53, je transkripční faktor hrající centrální roli v regulaci progrese buněčným cyklem v závislosti na detekci poškození DNA. Mutace genu TP53 je poměrně charakteristickou událostí v pozdní tumorgenezi kolorektálního karcinomu. K-ras je onkogen, jehož produktem je membránový protein s GTPázovou aktivitou podílející se na signalizaci v řadě signalizačních kaskád. Mutace vede k trvalé aktivaci, která následně vede ke zvýšení transktipční aktivity řady genů, zejm. BCL-2, H2AFZ, RAP1B, TBX19, E2F4 a MMP1. Zvýšenou aktivitou K-ras jsou tak postiženy četné dráhy regulující buněčný růst, proliferaci, apoptózu, organizaci cytoskeletu a buněčnou motilitu. Předpokládá se, že mutace K-ras hraje zásadní roli v přechodu od adenomu ke karcinomu. Ztráta na 5q se objevuje u 20–50 % sporadických kolorektálních karcinomů. V této oblasti se nacházejí zejména geny APC a MCC. Ztráta na 8p se objevuje u zhruba 50 % kolorektálních karcinomů. Průkaz ztráty je obvyklejší v pokročilém stádiu, v časnějších stádiích je tato aberace méně obvyklá. Ztráta v oblasti 8p zvyšuje metastatický potenciál kolorektálního karcinomu. Kandidátní geny se nacházejí zejm. v oblastech 8p21 a 8p22. Ztráty v oblasti 17p se objevují u 75 % kolorektálních karcinomů, nebývají však u adenomů. Tato oblast obsahuje gen p53. Dlouhé raménko chromozomu 18 obsahuje řadu tumor-supresorových genů i genů podílejících se na řízení buněčné adheze a migrace.
 * Rozsáhlý zisk: 7, 8q, 13q, 20, X.
 * Rozsáhlá ztráta: 1, 4, 5, 8p, 14q, 15q, 17p, 18, 20p, 22q.
 * Fokální zisk/ztráta v oblasti genů: VEGF, MYC, MET, LYN, PTEN.
 * Četné ztráty alel: 1, 5, 8, 17, 18.
 * Ztráta celého chromozomu: 18.
 * APC
 * MCC
 * TP53
 * K-ras
 * Ztráta 5q
 * Ztráta na 8p
 * Ztráta na 17p
 * Ztráta na 18q

Cesta mikrosatelitové nestability
Mikrosatelity jsou krátké repetitivní sekvence vyskytující se napříč celým genomem. Jejich nestabilita je "makroskopickým" projevem poruchy systému "mismatch repair". Nestabilita mikrosatelitů se na úrovni transkripce projevuje posunem čtecího rámce. Karcinogeneze spojená s nestabilitou mikrosatelitů je asociována s mutací řady genů "mismatch repair systému": MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MSH3, PMS1 a Exol; zárodečné mutace některých těchto genů jsou příčinou Lynchova syndromu.

K analýze nestability mikrosatelitů se od roku 1997 doporučuje používat pět lokusů: mononukleotidové repetitivní sekvence BAT25 a BAT26 a dinukleotidové repetitivní sekvence D5S346, D2S123 a D17S250. Podle průkazu nestability se rozlišují tři fenotypy mikrosatelitové instability: Alternativně se používají lokusy BAT25, BAT26, NR21, NR24 a NR27, jejichž hodnocení má zřejmě lepší shodu s poruchami genů mismatch reapiru.
 * MSI-high (MSI-H) – nestabilita nejméně ve dvou těchto lokusech,
 * MSI-low (MSI-L) – nestabilita právě v jednom lokusu,
 * MSS – všech pět testovaných lokusů je stabilních.

Další možností molekulárního hodnocení je analýza nestability vybraných tetranukleotidových repetitivních sekvencí. Fenotyp se zvýšenou nestabilitou se označuje EMAST, odpovídá supresi exprese genu MSH3.

MSI-H nádory bývají často diploidní, ztráta heterozygozity se objevuje méně často, méně obvyklé jsou i mutace p53 a K-ras. Ve sporadických MSI-H tumorech je obvyklá mutace V600E genu BRAF. U tumorů s MSI je velmi častá inaktivující mutace v genu pro receptor TGFβRII (gen TGFBR2); tato inaktivace vede k eliminaci antiproliferační signalizace cytokinem TGF-β. Mutace inaktivující antiproliferační kaskádu počínající receptorem TGFβRII jsou pokládány za podstatný krok od adenomu k high-grade dysplazii resp. ke karcinomu.

Cesta hypermethylace CpG ostrůvků
Charakteristickým rysem této cesty jsou epigenetické změny, konkrétně hypermethylace cytosinu v CpG sekvencích. Patogenetická je hypermethylace v promotorových oblastech tumor-supresorových genů, čímž je navozen útlum jejich exprese. Hypermethylace se obvykle objevuje v promotorových sekvencích genů APC, MCC, MLH1 a MGMT. Dlužno poznamenat, že prozatím není jasné, co je vyvolávající příčinou aberantní hypermethylace.

K analýze hypermethylace se používá hodnocení methylace CpG sekvencí v pěti markerovýh genech: CACNA1G, IFG2, NEUROG1, RUNX3, SOCS1. Rozlišují se dvě úrovně methylace CpG ostrůvků: CIMP-H fenotyp je často asociován s mutací BRAF.
 * CIMP-high (CIMP-H) – průkaz methylace v nejméně třech markerech,
 * CIMP-low (CIMP-L) – průkaz methylace v méně než třech markerech.

Vliv růstových faktorů
Na vzniku a růstu nejprve adenomu a později i karcinomu se jistou měrou podílejí i růstové faktory z okolí. S kolorektálním karcinomem je velmi silně asociován prostaglandin E2 (PGE2). Na jeho syntéze se podílí cyklooxygenáza COX-2, zvýšená aktivita COX-2 byla prokázána zhruba u dvou třetin nádorů. Degradaci PGE2 provádí 15-prostaglandin dehydrogenáza, zhruba 80 % nádorů má defekt v tomto enzymu. EGF (Epidermal Growth Factor) je cytokin, který se uplatňuje v prorůstové signalizaci. Blokáda EGFR je jednou z možných terapeutických modalit pokročiléko kolorektálního karcinomu, blokáda je neúčinná u nádorů s aktivující mutací v dráze EGFR, zejména mutací KRAS, BRAF a podjednotky p110 fosfatidylinositolkinázy (PI3K). VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor) je cytokin, který stimuluje vaskularizaci během růstu a neovaskularizaci hojících se tkání. Uplatňuje se i při vaskularizaci a růstu nádorů, jeho blokáda je jednou z možných terapeutických modalit pokročilého kolorektálního karcinomu.
 * Prostaglandiny
 * EGF
 * VEGF

Makroskopický vzhled
Více než polovina karcinomů se vyskytuje v rektosigma, pravostranné tumory se častěji vyskytují u starších pacientů a u pacientů s divertikulózou. Multicentrický výskyt je málo obvyklý, hlášený výskyt se pohybuje mezi třemi a šesti procenty.

Makroskopicky se může kolorektální karcinom prezentovat jako polypózní (exofytická) nebo jako vyhloubená (exulcerovaná) léze. Polypózní karcinom vystupuje nad úroveň sliznice, jeho okraje jsou poměrně strmé a bývá makroskopicky dobře ohraničený. Vyhloubený karcinom má elevované okraje, uprostřed je zahloubený a exulcerovaný. Variantou vyhloubeného karcinomu je karcinom plochý (infilrující). V pravém kolon nádor může obkružovat stěnu (carcinoma anulare) a vést až ke stenóze.Metastaticky se kolorektální karcinom šíří především lymfatickou cestou do regionálních lymfatických uzlin. Vzhledem k uspořádání lymfatických cév v mezenteriu lze poměrně často zachytit lymfogenní metastázu i v uzlinách zdánlivě drénujících oblasti střeva od tumoru vzdálené. Hematogenní metastázy přicházejí obvykle při pokročilém onemocnění. Primárně jsou postižena játra, málo obvyklé jsou i další lokality. Pokud tumor prorůstá do peritonea, jsou možné i porogenní metastázy po peritoneu.

Histopatologie
Histologicky je kolorektální karcinom ve více než 90 % případů adenokarcinom, další histologické typy jsou: Základem pro grading adenokarcinomů je hodnocení glandulární formace: Třístupňový grading je zatížen poměrně velkým podílem subjektivního hodnocení. Někteří autoři proto doporučují grading pouze se dvěma stupni, který má menší variabilitu hodnocení mezi různými patology a který by měl mít i lepší výpovědní hodnotu stran prognózy: Tento grading lze použít pouze na konvenční adenokarcinom, v případě jeho histologických změn může být i high-grade vzhled spojen s prognosticky příznivějším chováním.
 * neuroendokrinní tumor,
 * dlaždicobuněčný karcinom,
 * adenoskvamózní karcinom,
 * vřetenobuněčný karcinom,
 * nediferencovaný karcinom.
 * 1) Dobře diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, že glandulární formace tvoří více než 95 % tumoru. Tento grade představuje zhruba 10 % všech adenokarcinomů kolorekta.
 * 2) Středně dobře diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, glandulární formace tvoří 50–95 % tumoru. Tento grade je nejčastější, představuje zhruba 70 % všech adenokarcinomů kolorekta.
 * 3) Špatně diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, že glandulární formace tvoří méně než 50 % tumoru. Tento grade představuje zhruba 20 % všech adenokarcinomů kolorekta.
 * 1) Low grade adenokarcinom znamená, že glandulární formace tvoří nejméně z 50 % tumoru.
 * 2) High grade adenokarcinom znamená, že glandulární formace tvoří méně než 50 % tumoru.

Pro posouzení biologického chování je klíčové identifikovat známky invaze. Pokud je v preparátu zachycena muscularis mucosae, což nemusí být u endoskopicky odebraných vzorků pravidlem, je třeba posoudit, zda je porušena nádorem. Invazivní karcinom prorůstá přes muscularis mucosae do submukózy, kde může mít těsný vztah k submukózním cévám.

Další důležitou známkou invazivního chování je desmoplasie resp. desmoplastická reakce, tedy typ proliferace vaziva indukovaný invazivním růstem nádoru. Desmoplastická reakce je charakteristická proliferací vřetenitých buněk, které obklopují nádorovou žlázu.

Unikátním a poměrně často přítomným rysem kolorektálního karcinomu je nekroticky detrit v lumen nádorových žlázek, někdy označovaný jako špinavé nekrózy (dirty necrosis). Ty se mohou objevit i v metastázách, takže představují významné vodítko při určování původu nádorů nejasného původu.

V případě kolorektálního karcinomu by měl být jako invazivní karcinom, tedy stádium pT1, označen pouze karcinom s invazí do submukózy. Nádory vrůstající do muscularis mucosae bez prorůstání dále mají jen malý potenciál zakládat vzdálené metastázy nebo metastázy v lymfatických uzlinách. Biologický důvod takového chování nádoru nejvýše vrůstajícího do muscularis mucosae není přesně známý, předpokládá se, že svoji roli sehrává relativně chudá síť lymfatických cév. Nádor nejvýše vrůstající to muscularis mucosae by se měl podle AJCC Cancer Staging Manual (7. vydání) označovat jako karcinom in situ (pTis), někteří autoři dokonce doporučují označení high grade dysplazie, aby terminologie nevyvolávala dojem potřeby dalšího chirurgického zákroku. Kolorektální adenokarcinom může mít několik histologických variant: Definičním znakem mucinózního adenokarcinomu je to, že nejméně 50 % objemu nádoru je tvořeno extracelulárním mucinem. Karcinomy, které obsahují méně mucinu, ale stále více než 10 % objemu, se označují jako adenokarcinom s mucinózní diferenciací nebo adenokarcinom s mucinózními vlastnostmi.
 * mucinózní adenokarcinom,
 * adenokarcinom s buňkami tvaru pečetního prstenu,
 * medulární adenokarcinom,
 * mikropapilární adenokarcinom,
 * serátní adenokarcinom,
 * kribriformní komedonový adenokarcinom,
 * adenoskvamózní adenokarcinom,
 * vřetenobuněčný adenokarcinom,
 * nediferencovaný adenokarcinom.
 * Mucinózní adenokarcinom

Histologicky tvoří mucinózní adenokarcinom obvykle poměrně velké glandulární útvary s jezírky extracelulárního mucinu. Může být přítomen různý počet jednotlivých nádorových buněk, mohou být zachyceny i buňky tvaru pečetního prstenu.

Biologické chování mucinózního adenokarcinomu je nejisté. Pokud jde o nádor vzniklý na podkladě Lynchova syndromu, mívá mikrosatelitový fenotyp MSI-H a jeho chování lze hodnotit jako low-grade. Na druhou stranu pokud je mucinózní adenokarcinom spojen s mikrosatelitovým fenotypem MSS, je jeho biologické chování zřetelně agresivnější. Definičním znakem adenokarcinomu z buněk tvaru pečetního prstenu je to, že nejméně 50 % nádorových buněk má rysy buněk tvaru pečetního prstenu. Charakteristickou vlastností buněk tvaru pečetního prstenu je objemná centrální vakuola vyplněná muciem a utlačující jádro k okraji buňky. Obvyklý je infiltrativní růst nebo záchyt volných buněk v jezírcích extracelulárního mucinu. Adenokarcinom z buněk tvaru pečetního prstenu se obvykle chová jako high-grade tumor, v případě průkazu fenotypu MSI-H lze ale očekávat low-grade chování. Medulární adenokarcinom je charakterizován pruhy epiteloidních buněk s objemnými vezikulárními jádry, zřetelnými jadérky a hojnou cytoplasmou. Poměrně obvyklá je infiltrace tumoru hojnými lymfocyty. Diferenciace buněk je obvykle špatná, buňky mohou být i nediferencované. Poměrně častý je mikrosatelitový fenotyp MSI-H. Navzdory obvykle špatné diferenciaci je prognóza poměrně dobrá.
 * Adenokarcinom z buněk tvaru pečetního prstenu
 * Medulární adenokarcinom

Klinický obraz
Kolorektální karcinom, zejména pravostranný, bývá v časných stádiích často klinicky němý a zachycen může být jen v rámci screeningu. Typickými projevy jsou krvácení do tlustého střeva a změny ve vyprazdňování (např. střídání průjmu a zácpy). Chronická ztráta krve může vést až k anémii. Dalším poměrně obvyklým projevem jsou nespecifické a spíše vágní bolesti břicha. Na levé straně a méně často i v kolon ascendens a v céku může být jednou z prvních manifestací nádoru obstrukce tlustého střeva.

Screening
Včasný záchyt kolorektálního karcinomu představuje faktor, který výrazně zlepšuje prognózu nemocného. Cílem screeningu je nejen odhalit již vzniklou malignitu, ale i premaligní změny. Optimální načasování jednotlivých screeningových metod je otázkou stále probíhajícího výzkumu.

Okultní krvácení
Okultní krvácení (FOB, Fecal Occult Blood) je stav, při kterém je ve stolici příměs krve přesahující fyziologické krevní ztráty do stolice. Test je poměrně levný, nezatěžující, je ale méně senzitivní. Přesto má jeho pravidelné provádění v intervalu dva roky potenciál redukovat mortalitu asociovanou s kolorektálním karcinomem až o 16 %.

Sigmoidoskopie
Vyšetření rektosigma flexibilním 60 cm sigmoidoskopem umožňuje odhalit asi 60 % kolorektálních karcinomů. Výhodou oproti kolonoskopii je snazší příprava pacienta, pro provedení postačuje klysma, a také nižší riziko komplikací.

Kolonoskopie
Kolonoskopie je zlatý diagnostický standard, protože vedle přehlédnutí sliznice prakticky celého tlustého střeva umožňuje i odběru vzorků ze suspektních lézí a exicizi premaligních lézí.

Virtuální kolonoskopie
Virtuální kolonoskopie (CT kolonografie) může být vhodná pro posouzení přesné lokalizace nádoru zejm. v případech, kdy nelze kolonoskopii provést. Nevýhodou je radiační zátěž pacienta.

Kapslová kolonoskopie
Kapslová kolonoskopie je screeningová metoda, která spočívá v polknutí kapsle schopné pořizovat snímky trávicího traktu. Hlavní výhodnou ve srovnání s klasickou kolonoskopií je vyšší komfort pacienta (a tedy vyšší compliance) a nižší riziko komplikací, nevýhodou je nemožnost odebrat vzorek pro histologické vyšetření a časová náročnost vyhodnocení záznamu. V případě záchytu suspektní léze je třeba provést klasickou kolonoskopii.

Molekulárně biologické testy
Ve fázi výzkumu jsou screeningové testy založené na analýze DNA v krvi nebo ve stolici.

Diagnostika
Diagnóza je stanovena na základě sigmoideoskopického resp. kolonoskopického vyšetření s odběrem vzorku na histologické vyšetření. Nově diagnostikovaný nádor by měl být následován dalšími vyšetřeními (pokud již nebyly provedeny): U karcinomu rekta je MR vyšetření účelnější zejména s ohledem na posouzení šíření tumoru do mesorekta a tím k posouzení vhodného rozsahu resekce. V případě časných nádorů lze k hodnocení invaze použít endoskopického ultrazvukového vyšetření. Obě tyto metody mají své výhody i limitace. K vyšetření jater je výhodné ultrazvukové vyšetření, slibně se jeví použití ultrazvukových kontrastních látek. Diagnostickým problémem zůstává karcinomatóza peritonea.
 * fyzikální vyšetření,
 * kompletní kolonoskopie k vyloučení metachronního karcinomu na jiném místě tlustého střeva,
 * CT vyšetření plic, břicha a pánve pro záchyt případného metastatického postižení.

MKN

 * Primární lokalizace je určena několika kódy MKN-10:,, ,
 * C18: Zhoubný novotvar tlustého střeva.
 * C18.0: Cékum a ileocekální chlopeň.
 * C18.1: Appendix.
 * C18.2: Colon ascendens.
 * C18.3: Flexura hepatica
 * C18.4: Colon transversum.
 * C18.5: Flexura lienalis.
 * C18.6: Colon descendens.
 * C18.7: Colon sigmoideum.
 * C18.8: Léze přesahuje střevo.
 * C18.9: Nespecifikováno.
 * C19: Zhoubný novotvar rektosigmoideálního spojení.
 * C20: Zhoubný novotvar konečníku.
 * C21: Zhoubný novotvar řiti a řitního kanálu.
 * C21.0: Řiť, nespecifikováno.
 * C21.1: Řitní kanál.
 * C21.2: Kloakogenní zóna.
 * C21.8: Léze přesahuje rektum, řiť a řitní kanál.

Staging
Pro adekvátní stanovení postižení lymfatických uzlin by mělo být vyšetřeno nejméně 12 lymfatických uzlin. Technické podmínky to někdy neumožňují, a proto se za známku horší práce patologie pokládá pouze pokud průměrný počet vyšetřených uzlin ve větším počtu resekátů klesá významně pod 12.


 * Klinická stádia:
 * stádium 0: TisN0M0
 * stádium I: T1N0M0 nebo T2N0M0
 * stádium IIA: T3N0M0
 * stádium IIB: T4N0M0
 * stádium IIIA: T1N1M0 nebo T2N1M0
 * stádium IIIB: T1N2M0, T2N2M0 nebo T3N1M0
 * stádium IIIC: T3N2M0, T4N1M0,T4N2M0
 * stádium IVA: jakékoliv T a N, vzdálené metastázy v jedné anatomické lokalitě
 * stádium IVB: jakékoliv T a N, vzdálené metastázy ve více než jedné anatomické lokalitě
 * Dukesova klasifikace
 * stádium A: 	tumor ohraničen střevní stěnou
 * stádium B: 	tumor zasahuje nebo proniká serózou
 * stádium C: postižení lymfatických uzlin
 * stádium C1: pozitivní perikolické lymfatické uzliny
 * stádium C2: pozitivní perivaskulární uzliny
 * stádium D: 	vzdálené metastázy

Typing a grading
Typing a grading se řídí WHO klasifikací tumorů kolorekta (vč. MKN-O kódů, zkráceno):
 * Karcinomy:
 * adenokarcinom 8140/3
 * mucinózní adenokarcinom 8480/3
 * karcinom z buněk tvaru pečetního prstenu 8490/3
 * malobuněčný karcinom 8041/3
 * dlaždicobuněčný karcinom 8070/3
 * adenoskvamózní karcinom 8560/3
 * medulární karcinom 8510/3
 * nediferencovaný karcinom 8020/3
 * Karcinoid 8240/3
 * EC buňky, serotonin produkující neoplazie 8241/3
 * Smíšený karcinoid-adenokarcinom 8244/3
 * Neepiteliální tumory
 * gastrointestinální stromální tumor 8936/1
 * leiomyosarkom 8890/3
 * angiosarkom 9120/3
 * Kapisiho sarkom 9140/3
 * maligní melanom 8720/3
 * lymfomy

Chirurgická terapie
Chirurgická terapie představuje základní terapeutickou modalitu. Pokud je zvolena, je vhodné provést dostatečně radikální výkon vč. lymfadenektomie. Resekční okraj by měl být vzdálen pokud možno alespoň 5 cm od tumoru; někteří autoři pokládají za dostatečnou vzdálenost distálního okraje resekátu rekta 2 cm. Rozsah resekované tukové tkáně by měl být takový, aby bylo možno vyšetřit nejméně 12 lymfatických uzlin. V případě T4 lze za resekci s intaktními resekčními okraji pokládat jen dostatečně rozsáhlou resekci "en bloc". Mechanickým zhmožděním nádoru při resekci může dojít k jeho šíření, a proto je technika chirurgického výkonu uzpůsobena tomu, aby k takovému šíření nedocházelo - koncept no-touch. Pokud dojde během výkonu k traumatizaci tumoru, je na místě nasadit adjuvantní chemoterapii.

Pro invazivní karcinom rekta je metodou volby totální mesorektální excize (TME) s adekvátními cirkulárními i distálními resekčními okraji a excizí dolních mesenterických lymfatických uzlin. Výkony šetřící svěrač jsou určeny pro pacienty v nižším stádiu onemocnění, ve velmi časných stádiích (T1Sm1) lze uvažovat i o lokální exicizi.

Pro nádory kolon je metodou volby laparoskopická kolektomie. Výsledky laparoskopického výkonu lze z onkologického hlediska pokládat podle výsledků za shodné s laparotomickými výkony, laparoskpický výkon je pro pacienta výhodnější.

Resekce jaterních a plicních metastáz, pokud jsou vytvořeny, signifikantně zvyšuje přežití nemocných. Vedle chirurgické resekce se používá např. lokální embolizace nebo radiofrekvenční ablace; tyto metody zvyšují počet pacientů, kterým mohou být ošetřeny metastázy. Na metastázy může být cílena i neoadjuvantní chemoterapie.

U neresekabilních tumorů nebo u tumorů pacientů neoperovatelných pro komorbity přicházejí v úvahu paliativní výkony, zejména bypassové operace a derivační stomie. Tyto výkony mohou zlepšit kvalitu života nemocného a ve spojení s vhodnou farmakoterapií i přežití.

Radioterapie
Neoadjuvantní radioterapie umožňuje vůbec provedení chirurgického výkonu u pacientů ve vyšším stádiu, sama o sobě ale nemá vliv na celkové přežití.

Farmakoterapie
Neoadjuvantní chemoterapie se obvykle provádí 5-fluorouracilem, někdy se kombinuje s radioterapií.

Adjuvantní chemoterapie zlepšuje přežití ve II. stádiu o několik procent, ve III. stádiu již o 15-20 %. Z toho důvodu je ve III. stádiu adjuvantní chemoterapie plně indikována. Vedle 5-fluorouracilu se používá i oxaliplatina. Biologická terapie není v adjuvantní terapii indikovaná.

Terapie IV. stádia je komplexní záležitostí, postup je volen podle stavu pacienta a rozsahu metastatického postižení. Vedle cytostatik (5-fluorouracil, oxaliplatina, irinotekan, fluoropyrimidin) lze použít i biologickou terapii, pokud lze z výsledků molekulárního vyšetření předpokládat její účinnost. V současné době jsou k dispozici:
 * inhibitory receptoru EGFR cetuximab a panitumumab,
 * anti-VEFG protilátka bevacizumab,
 * aflibercept – protein vážící cirkulující VEGF,
 * inhibitor proteinkináz řady signalizačních kaskád regorafenib.

Prognóza
Prognóza adenokarcinomu je podobná u karcinomu rekta i tlustého střeva, odvíjí se především od klinického stádia. Pětileté přežití je následující: Ve čtvrtém stádiu se prognóza odvíjí od toho, jaké orgány jsou metastaticky postiženy, jaký je rozsah metastatického postižení a jaký je celkový stav nemocného. Celkově však není prognóza příliš příznivá a v tomto stádiu je kolorektální karcinom obvykle pokládám za neléčitelný ve smyslu kurativního terapeutického záměru při volbě terapeutických modalit.
 * stádium I: 97.1 %
 * stádium IIA: 87.5 %
 * stádium IIB: 71.5 %
 * stádium IIIA: 87.7 %
 * stádium IIIB: 75.0 % (pokud je N1), 68.7 % (pokud je N2)
 * stádium IIIC: 47.3 % (T3, N2), 50.5 % (T4, N1), 27.1 % (T4N2)

Související články

 * Kolorektální karcinom
 * Léčba jaterních metastáz u kolorektálního karcinomu
 * Polypy tlustého střeva
 * Vídeňská klasifikace gastrointestinálních neoplazií (2002)

Externí odkazy

 * Dušek, L., Zavoral, M., Májek, O., Suchánek, Š., Mužík, J., Pavlík, T., Šnajdrová, L., Gregor, J. Kolorektum.cz – Program kolorektálního screeningu v České republice [online]. Masarykova univerzita, Brno, 2014. Dostupné z WWW: . ISSN 1804-0888.