Teratogenesis

Teratogeneze – poruchy prenatálního vývoje, které vedou ke vzniku vývojových vad (rozštěpy patra, malformace končetin, smyslových i vnitřních orgánů)

Působení teratogenů
Teratogeny ovlivňují prenatální vývoj v mnoha různých ohledech, tzn. ne jen indukcí mutací! Jde o jakékoliv agens, který je odpovědný za vývojovou vadu nebo za zvýšení její incidence v populaci.

Část novorozenců je postižena VVV (vrozenými vývojovými vadami), v ČR je frekvence výskytu VV cca 5 % při narození. Frekvence jsou závislé na genofondu populace, expoziční zátěži prostředí a také na nastavení spektra jejich sledování.

VV je definována jako odchylka od struktury či funkce přesahující meze normální variability druhu. Defekty orgánů, ke kterým došlo během prenatálního vývoje, jsou přítomny při narození jedince (ať už jsou v té době diagnostikovatelné či nikoliv). Další VV jsou diagnostikovány až v průběhu života, kdy intenzita výskytu VV je jeden ze základních kvalitativních populačních a medicínských ukazatelů.

Tato odchylka svého nositele znevýhodňuje vzhledem k ostatním jedincům.

Mohou mít celou řadu příčin genetických i negenetických, různé mechanismy vzniku, různé fenotypové projevy a v závislosti na tom i různé konečné efekty.

Můžou se projevit při narození jako morfologické postižení různé intenzity nebo později poruchou růstu, poruchami fertility, sterilitou, očními poruchami, snížením IQ, poruchami učení, hyperaktivitou, … Do VV patří i metabolické poruchy.

Typy a popis VVV
- malformace, disrupce, deformace, dysplazie, sekvence, syndromy, asociace

1. Malformace


 * poruchy vývoje orgánů, které jsou důsledkem změny genetické informace
 * monogenně, multifaktoriálně dědičné
 * vrozené vady postihující jen jednotlivé orgány
 * vznikají nejčastěji mezi 3. a 8. týdnem
 * např. srdeční vady, rozštěpy páteře, polydaktylie, rozštěpy

2. Disrupce


 * poruchy orgánů vyvolané vnějšími vlivy
 * malformace končetin vyvolané amniovými pruhy (ovinutí, zaškrcení končetiny jako následek amniocentézy)

3. Deformace


 * defekty vyvolané působením neobvyklých mechanických sil na normálně založený orgán
 * pes equinovarus při nedostatku plodové vody
 * způsoben vynuceným chybným postavením nohy

4. Dysplazie


 * způsobeny abnormální organizací buněk ve tkáních
 * příčinou je porucha indukce, diferenciace, apoptózy
 * Osteogenesis imperfecta, dysplazie ledvin

5. Sekvence


 * mnohočetné vady, vznikají jako kaskáda následných dějů
 * při agenezi ledvin nedostatek plodové vody vede k deformaci obličeje tlakem stěn dělohy a  k hypoplazii plic (bez dostatku plodové vody se nemohou správně vyvíjet)

6. Syndromy


 * mnohačetné vady, známe společnou příčinu
 * popsáno několik 1 000 syndromů různé genetické etiologie
 * monogenně dědičné, chromozomální, vyvolané teratogeny
 * pro diagnostiku nezbytné databáze syndromů

7. Asociace


 * kombinace více vad, nejsou sekvencí ani syndromem
 * VACTERL asociace (vertebral-anal-cardiac-tracheal-esophageal-reanal-limbs abnormalities)
 * vyvolána působením teratogenů na vývoj více orgánů současně

Skutečný vztah příčin a následků je v teratogenezi složitý. Výsledný efekt závisí na teratogenu, intenzitě a době působení, na genotypu plodu i matky.

Příklady teratogenů
Teratogeny – látky způsobující abnormální prenatální vývoj, který vede ke vzniku vývojových vad

Fyzikální teratogeny

 * radioaktivní záření – vyvolá především chromozomální zlomy
 * zvýšené riziko způsobují větší dávky záření, jaké se používají např. při léčení nádorů
 * velké dávky ionizujícího záření mohou způsobit vznik anencephalie, rozštěpy páteře a mikrocephalie v závislosti na stadiu embryonálního vývoje v době expozice
 * vysoká teplota (hypertermie) může nepříznivě ovlivnit zejména vývoj CNS

Chemické teratogeny

 * potenciálními teratogeny jsou všechny látky s mutagenním účinkem
 * v medicíně jsou hodnoceny možné teratogenní účinky léků – Contegran (Thalidomid) – malformace končetin, uší a další vady
 * antiepileptika – zejm. v kombinaci, až 10% riziko postižení plodu vrozenými vadami – rozštěpy rtu a patra, rozštěpy páteře
 * antiepileptika s hydantoinem způsobují hydantoinový syndrom – srdeční vady, rozštěpy patra, hypoplazie distálních phalangů
 * riziko snižuje současné podávání kyseliny listové – příznivě ovlivňuje metabolismus nukleových kyselin
 * antibiotika – streptomycin, tetracyklin
 * cytostatika
 * alkohol – fetální alkoholový syndrom (opoždění psychomotorického vývoje, neklid a dysmorfie obličeje – úzké oční štěrbiny, dlouhé philtrum)

Infekce

 * nejvyšší riziko představuje primoinfekce matky a plodu na počátku gravidity
 * přítomnost protilátek v krvi matky po prodělaném onemocnění nebo očkování před graviditou plod zpravidla před infekcí chrání
 * nejvýznamnější teratogeny - virus zarděnek (postižení CNS, srdeční vady), herpes virus, cytomegalovirus, HIV
 * toxoplazmóza (oční vady, poškození CNS), syfilis

Nemoci matky

 * nerozpoznané nebo nedostatečně léčené nemoci matky nohou nepříznivě ovlivnit podmínky pro vývoj plodu a způsobit vznik vývojových vad
 * k typickým chorobám s rizikem pro plod patří diabetes mellitus (nedostatečně léčené diabetičky mají zvýšené riziko spontánních potratů a novorozenců s vrozenou vadou)
 * mateřská fenylketonurie (vysoká hladina fenylalaninu způsobuje poškození CNS plodu s následnou závažnou psychomotorickou retardací bez ohledu na genotyp plodu)
 * obezita (BMI>30) - vyšší riziko vzniku defektů neurální trubice

Faktor dávky

 * dávka teratogenního agens je často rozhodující
 * nízké dávky teratogenu nemusí vrozenou vadu způsobit vůbec, mohou způsobit mírnější postižení, nebo dokonce jiný typ vady

Faktor času

 * citlivost k účinku jednotlivých teratogenů není v průběhu celého těhotenství stejná
 * nejhorší prognózu má účinek teratogenů v prvním trimestru gravidity
 * kritická perioda = doba, po kterou je plod na určitý teratogen nejcitlivější, resp. kdy se vyvíjí orgán, který je citlivý na účinek daného teratogenu
 * „vše, nebo nic“ = reakce velice časných stádií embrya, která buď dokáže účinek teratogenu opravit, nebo dojde k potratu

Faktor genetické výbavy druhu

 * citlivost k působení jednotlivých teratogenů je ovlivněna i genetickou výbavou konkrétního jedince
 * významná mezidruhová variabilita
 * důležité v testování teratogenu na jiném živočišném druhu než je člověk
 * např. účinek thalidomidu u potkana je 100x menší než u člověka

Odkazy
FDA kategorie léčiv (2015): https://www.drugs.com/pregnancy-categories.html

Související články

 * Teratogeny
 * Vrozené vývojové vady
 * Léčiva v těhotenství