Autoimmune diseases

Autoimunita (AI) označuje imunitní odpověď organismu na své vlastní složky – autoantigeny. Potenciálním autoantigenem je kterýkoli protein, řada sacharidů a lipidů. Imunitní reakce na takový antigen je humorální i buněčně zprostředkovaná, lze prokázat přítomnost autoprotilátek a autoreaktivních T-lymfocytů, které poškozují tkáně organismu, tak se vyvíjí autoimunitní onemocnění. Postihují především mladé ženy.


 * Dělení autoimunitních onemocnění
 * 1) Lokalizovaná (orgánově specifická) – imunitní reakce je namířena proti určité tkáni nebo orgánu.
 * 2) Systémová (orgánově nespecifická) – postihuje více orgánů.


 * Fyziologické mechanizmy autotolerance
 * 1) Klonální delece – během dozrávání imunokompetentních T- a B-lymfocytů jsou eliminovány ty, které by reagovaly s vlastními antigeny organizmu.
 * 2) Klonální anergie – ztráta nebo omezení reaktivity imunokompetentních buněk specifických proti vlastním antigenům.
 * 3) Periferní inhibice – utlumení reaktivní imunokompetentní buňky jinými regulačními buňkami imunitního systému (především TS – CD-8+ supresory).
 * 4) Imunologické privilegium – např. rohovka, kanálky varlete, myelinové pochvy – vytvoření bariéry, která brání průchodu T-lymfocytů nebo buňky těchto tkání na svém povrchu exprimují Fas-ligand, který se naváže na Fas-receptor aktivovaného T-lymfocytu a navodí jeho apoptózu.


 * Mechanizmy narušující autotoleranci
 * 1) Změna vlastního antigenu navázáním jiné molekuly.
 * 2) Zkřížená reaktivita protilátky proti dvěma antigenům, z nichž jeden je vlastní a druhý cizorodý.
 * 3) Polyklonální aktivace B-lymfocytů.
 * 4) Nerovnováha mezi TH a TS.
 * 5) Zpřístupnění sekvestrovaného vlastního antigenu, proti kterému se nevyvinula imunotolerance.
 * 6) Genetická predispozice (asociace s HLA).

T-lymfocyty

 * zvýšená exprese kostimulačních molekul ve tkáni: transgenní exprese – B7, IL-2, přirozeně např. infekce,
 * poruch exprese molekul inaktivujících kostimulační dráhu na lymfocytech: CTLA-4,
 * mutace vedoucí k poruše apoptotického signálu: Fas (lpr/lpr), Fas-L (gld/gld), IL-2-/-, IL-2Rα-/-, IL-2Rβ-/-,
 * porucha T lymfocyty zprostředkované suprese: transfer subpopulací T buněk,
 * polyklonální stimulace: superantigen.

B-lymfocyty

 * polyklonální stimulace: LPS.
 * A – Genetické faktory:
 * 1) MHC geny:
 * 2) *	MHC II: DM 1. typu.
 * 3) ** HLA DR4 (5×–6× > riziko).
 * 4) ** HLA DR3/DR4 (25× > riziko).
 * 5) *	MHC I: Ankylosující spondylartritis HLA-B27 (90×–100× > riziko)
 * 6) Ostatní geny:
 * 7) *	polymorfismus genu pro IL-2 (DM 1. typu),
 * 8) *	gen v blízkosti CTLA-4 (DM 1. typu),
 * 9) *	genetická deficience C2 a C4 (SLE),
 * 10) *	Fas a FasL (ALPS).


 * B – Role infekce v autoimunitním procesu:
 * Virové a bakteriální infekce mohou teoreticky ovlivnit vznik a exacerbaci autoimunitního onemocnění.
 * Infekční mikroorganismy nejsou přítomny v autoimunitní lézi, tzn. příčinou autoimunitního poškození není infekce, ale výsledek imunitní odpovědi, která může být indukována nebo dysregulována přítomností mikroorganismu.
 * Potenciální mechanismy ovlivnění autoimunity infekcí,
 * exprese kostimulátorů (B7, IL-2, IFN-γ, …),
 * alterace vlastních antigenů, které se tak mohou stát částečně krosreaktivní,
 * zpřístupnění „sekvestrovaného“ antigenu (intraokulární proteiny, spermatozoa),
 * molecular mimicry = zkřížená reaktivita proti cizorodému a vlastnímu antigenu.


 * C – Ostatní faktory v rozvoji AI onemocnění:
 * Anatomické poškození tkáně (zánět, trauma, ischemie = zpřístupnění „sekvestrovaného“ antigenu).
 * Hormonální vlivy.
 * řada AI vyšší incidence u žen než u mužů (SLE ~10F/1M; SLE model (NZW/NZB)F1 pouze u samic a ovlivněn androgenní terapií).

Lokalizovaná autoimunitní onemocnění

 * 1) Autoimunitní hemolytická anémie (proti erytrocytům), trombocytopenie (proti krevním destičkám), agranulocytóza (proti granulocytům).
 * 2) Diabetes mellitus I. typu (proti B-buňkám Langerhansových ostrůvků).
 * 3) Chronická gastritis typu A (proti parietálním buňkám žaludeční sliznice a vnitřnímu faktoru).
 * 4) Goodpastureův syndrom (proti bazálním membránám, zvláště v ledvinách a plicích).
 * 5) Hashimotova tyreoiditis (proti koloidu a tyreocytům).
 * 6) Graves-Basedowova struma (proti TSH-receptorům tyreocytů) – toxická difusní parenchymatózní struma.
 * 7) Myasthenia gravis (proti acetylcholinovým receptorům neuromuskulárních plotének).
 * 8) Primární biliární cirhóza (proti buňkám interlobulárních žlučovodů jater).
 * 9) Nespecifické střevní záněty (IBD)

Systémová autoimunitní onemocnění

 * 1) Kolagenózy (lupus erythematodes, sclerodermia, dermatomyositis).
 * 2) Revmatoidní artritida.
 * 3) Sjogrenův syndrom.
 * 4) Reiterův syndrom.

Viscerokutánní kolagenózy

 * Systémová autoimunitní onemocnění. Jde o fibrinózní intersticiální záněty.
 * Nemají nic společného s poruchami kolagenu – k názvu kolagenózy vedl dříve poznatek, že jsou ovlivnitelná léčbou ACTH a kortikoidy.

A. Systemic lupus erythematosus (SLE)



 * Tvorba několik typů autoprotilátek proti různým antigenům (a z toho vyplývající pestrost příznaků onemocnění): proti jaderným antigenům (ANF – Anti Nuclear Factors) jako jsou ds-DNA, histony, RNA, dále proti fosfolipidům aj. – vazba protilátek k antigenům vede k tvorbě imunokomplexů, které se ukládají v různých tkáních a poškozují je (aktivace komplementu, jehož chemotaktické složky přitahují neutrofily, které uvolňují své lysozomální enzymy) – jde tedy o imunopatologickou reakci III. typu.
 * Je charakterizován přítomností tzv. hematoxylinových tělísek v intersticiu poškozovaných tkání, jde o histologický obraz LE buněk – granulocyty s velkou bazofilní inkluzí, která je zbytkem fagocytovaného poškozeného jádra.
 * Postihuje především mladé ženy.


 * 1. Akutní a subakutní lupus erythematodes
 * Kůže:
 * Červenofialový erytém + fotosenzitivita. Působením UV záření nebo jiným poškozením kůže se uvolňují autoantigeny do oběhu, kde se na ně váží autoprotilátky a imunokomplexy se ukládají v bazální membráně epidermis.
 * Zvláště na místech nekrytých oděvem (motýlovitý erytém na tváři, dlaně a bříška prstů).
 * Mikroskopicky fibrinoidní nekróza vaziva koria těsně pod epidermis, zúžení epidermis, vakuolární degenerace až rozpad buněk bazální vrstvy (subepidermální puchýřky), ztluštělá bazální membrána.


 * Cévy: Fibrinoidně nekrotická generalizovaná vaskulitida (analogie PAN, ale postihuje i menší cévy).
 * Ledviny: Fokální glomerulonefritis.
 * Srdce: Libmanova-Sacksova endokarditida (atypická verukózní endokarditis) – nebakteriální endokarditis, postihující především komorovou plochu cípatých chlopní a nástěnný endokard.
 * Serózy: Nehnisavá polyserositis (pleuritis, pericarditis).
 * Klouby: Artritida, zvláště drobných kloubů ruky.
 * Krev: Poruchy krvetvorby (cytopenie) a koagulace (trombózy).


 * 2. Chronický lupus erythematodes
 * Je charakterizován především postižením kůže (ložiska se zánětlivým erytémem, folikulární hyperkeratózou, jizevnatou atrofií koria a periadnexální malobuněčnou infiltrací), častěji se zde vyskytuje kožní karcinom.

B. Sklerodermie



 * Zmnožení vaziva (glykoproteinů základní hmoty) s tuhnutím kůže a podkoží s následnou atrofií epidermis. Někdy postihuje i vnitřní orgány (plíce – častější výskyt plicních karcinomů, GIT – často jícen, náhrada svaloviny vazivem – vede ke stenóze a dysfagii, častější vznik karcinomů, cévy – ztluštění intimy a poruchy prokrvení), má formu ohraničenou a generalizovanou.

C. Dermatomyositis

 * Postihuje kůži, svaly a nervy, v akutním stadiu se podobá spíše erytematodu, v chronickém spíše sklerodermii.

Revmatoidní artritida (polyarthritis progressiva)



 * Chronické onemocnění většího počtu kloubů (zpravidla symetrické), podmíněné imunopatologickou reakcí III. typu (ukládání imunokomplexů – tzv. revmatoidní faktor charakteru IgM ve vazbě s protilátkami IgG – a imunitní reakce na ně – aktivují komplement, jehož chemotaktické složky přitahují polymorfonukleáry – jejich enzymy působí rozrušení okolní tkáně), běžnou komplikací je sekundární (AA) amyloidóza.
 * Některé rysy má společné s revmatickou artritidou (současné postižení srdce, nálezy revmatických uzlů), ale patogeneze je odlišná, častěji postihuje ženy středního věku.


 * Klinické projevy:
 * Začíná jako ranní ztuhlost a bolestivost kloubů ruky a nohy, postupně se zmenšuje rozsah pohybů, až vznikají ankylózy a svalové kontraktury.
 * Jde o trvale progredující onemocnění, jež může vést až k úplnému znehybnění.


 * Mikroskopie:
 * Při každém vzplanutí onemocnění se kloubní dutina plní serózním až sero-fibrinózním exsudátem nízké viskozity, s příměsí polynukleárů.
 * Synoviální membrána je překrvená a prosáklá, s kulatobuněčnou celulizací (plazmocyty tvoří revmatoidní faktor a imunoglobuliny. Vzniklé imunokomplexy se ukládají do synovialis, chrupavky i do synoviální tekutiny). Membrána později klkovitě zduří (vilózní produktivní synovialitis) a přesahuje na chrupavku jako pannus. Chrupavka nekrotizuje a pod ní se tvoří granulační tkáň (připomíná artrózu, ale na okrajích kloubu nejsou osteofyty).
 * V pozdějších stadiích se synovialis vyhlazuje, pannus se mění v tlustou vazivovou blánu, dochází k vazivové a později kostěné ankylóze, v okolí kloubu vzniká osteoporóza, která později postihuje celou kost.


 * Makroskopie:
 * V konečných stadiích vznikají svalové kontraktury (především z omezení pohybů v kloubech kvůli bolestem), což vede k deformitám končetin – typický je vzhled ruky, kde kontrakturami interoseálních svalů vzniká ulnární deviace prstů.

Sjogrenův syndrom

 * Klinický syndrom charakterizován xerostomií, xeroftalmií a revmatoidní artritidou, má formu:
 * 1) primární – postihuje exokrinní žlázy (slinné, slzné, potní, tracheobronchiální, žaludeční, vaginální);
 * 2) sekundární – navíc projevy kolagenóz (SLS, sklerodermie, polyarteritis nodosa, chronická polyartritida, Reynaudův syndrom), v 5–10 % při ní vzniká MALTom.


 * Typicky postihuje ženy kolem menopauzy.
 * Příčinou je zřejmě autoimunitní pochod charakterizovaný tvorbou protilátek proti cytoplasmatickým antigenům duktálního epitelu. Je zde možnost induktivní role sialotropních a lymfotropních virů.
 * Mikroskopicky stejný obraz jako myoepitelové sialoadenitidy (lymfoidní infiltráty kolem vývodů, které se zužují, jejich lumen zaniká a mění se v epimyoepitelové ostrůvky, vztah mezi oběma syndromy je blízký, ale u více než poloviny nemocných s myoepitelovou sialoadenitidou není xerostomie a/nebo xeroftalmie).

Reiterův syndrom
Tvoří jej triáda:
 * 1) negonokoková uretritida,
 * 2) postinfekční seronegativní artritida,
 * 3) konjunktivitida.

Současná léčba autoimunitních a alergických onemocnění

 * 1) Protizánětlivé léky (NSAID, steroidy);
 * 2) Blokátory mediátorů příznaků (antihistaminika, antagonisté leukotrienů a jejich receptorů, solubilní TNF-R…);
 * 3) Cyclosporin – imunosuprese;
 * 4) Plasmaferéza.

Experimentální léčba autoimunity a alergie

 * 1) Indukce tolerance – opakovaným perorálním podáním antigenu (probíhající klinická studie prevence DM I. typu – inzulin, terapie revmatoidní artritidy – kolagen typ II):
 * 2) * i.v. podáním antigenu;
 * 3) * opakovaným parenterálním podáváním nízkých dávek antigenu (klinická studie prevence DM I. typu – inzulin).
 * 4) Ovlivnění kostimulace (blokátory kostimulačních molekul).
 * 5) Antagonisté prozánětlivých cytokinů (jako IL-1, TNF) – TNF-αR.
 * 6) Genová terapie.
 * 7) Specifické ovlivnění průběhu na molekulární úrovni – blokátory efektorových molekul a jejich receptorů. Blokátory migrace lymfocytů do tkání.
 * 8) Imunoablace a autotransplantace CD34+ buněk – (klinická studie u pacientů v pozdních stadiích život ohrožujících autoimunitních chorob, např. lupus erythematodes, roztroušená skleróza, autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenická purpura aj.).
 * 9) Copolymer 1 (Copaxone), analog myelinu složený z – L-tyrosinu, kys. L-glutamové, L-alaninu, L-lysinu (roztroušená skleróza).

Related Articles

 * Autoimunitní onemocnění jater
 * Systémový lupus erythematodes
 * Systémová sklerodermie
 * Revmatoidní artritida
 * Reaktivní artritida