Numerical chromosome abnormalities

Numerical chromosome abnormalities are deviations from the normal number of chromosomes. These deviations can refer to individual chromosomes, both in the sense of "plus" (supernumerary chromosome, extranumerary chromosome) and in the sense of "minus" (missing chromosome, missing chromosomes). The entire haploid set of chromosomes may also be multiplied. Unlike structural chromosome aberrations, chromosomes are not structurally altered in numerical aberrations. A number of numerical abnormalities are incompatible with life (all autosomal monosomies, most trisomies, polyploidy) and those that allow survival usually cause severe syndromes.

Aneuploidies
Aneuploidies are such changes in the number of chromosomes where there is one extra chromosome, i.e. trisomy (2n+1), or 1 chromosome is missing - monosomy (2n-1).

Trisomy
Trisomies are caused by nondisjunction, i.e. an error in the separation of homologous chromosomes in the 1st meiotic division, or chromatides in the 2nd meiotic division. The risk of this error, i.e. the occurrence of trisomy, depends significantly on the age of the mother, at the age of 25 the woman is roughly twice the population risk and then increases dramatically with age. The risk of this error is associated with the fact that meiotic division in a woman begins already during embryonic development, then is stopped and continues only at the time of sexual maturity. The age of fathers plays a role only from 50 years.

If errors in the number of chromosomes occur during meiotic division and an abnormal gamete is fertilized (in the case of nondisjunction, a disomic gamete is formed - it has an extra chromosome and a nullisomic gamete - it does not have the given chromosome), the error then occurs in all cells of the individual. If the error occurs postzygotic during the mitotic division of the zygote, a so-called mosaic occurs, where two or more cell lines with different karyotypes are present. Most autosomal trisomies do not allow survival, only an individual can be born with trisomy 21, 18, 13, patients with trisomy 21 survive to adulthood. One more trisomy allows survival, trisome 8, but it always occurs in a mosaic with a predominance of the normal celly line i live births.

Monosomy
Monosomies arise from nondisjunction and fertilization of an abnormal - nullisomic gamete. Another mechanism by which only monosomy arises is the delay of the chromosome in anaphase and its non-incorporation into the daughter nucleus. Both mechanisms can occur in meiosis, or postzygotic during mitotic division of the zygote. The only monosomy that allows survival is monosomy X, monosomy of autosomes we would only find in spontaneous abortions.

Polyploidy
Polyploidy is the multiplication of the chromosomal set, in triploidy there are 69 chromosomes, i.e. three time the haploid ste (3n), in tetraploidy 92 chromosomes - four times the haploid set (4n).

Triploidy
Triploidy is a lethal genetic constitution, rarely an individual is born with triploidy but dies soon after birth. Triploidy is most often caused by a fertilization disorder, so-called dispermia (fertilization of an egg by two sperm), less often it is the result of the fusion of an abnormal unreduced gamete (created by nondisjunction of all chromosomal pairs) and a normal gamete. The phenotype of the abnormal product depends on whether the supernumerary set of chromosomes is of paternal origin (partial moles) or maternal origin (nonmolar product). This situation (a different phenotype depending on the parental origin of the supernumerary set of chromosomes) is caused by gene imprinting, which manifests itself at the beginning of embryonic development (active paternal alleles of certain genes are responsible for the development of the membranes, active maternal alleles of other genes for the development of the embryo itself). if the mutual function of the imprinted genes is not balanced, as is the case with triploidy, for example, a pathological product is produced.

Tetraploidy
Tetraploidy is a lethal genetic constitution where the number of chromosomes in an individual is 92 (4n). Tetraploidy results from endoreduplication, i.e. division of chromosomes, without cell division.

Down's syndrome
Down's syndrome (DS) is one of the most well-known syndromes caused by a chromosomal abnormality.

It is the most common syndrome caused by trisomy of a chromosome in live births (specifically trisomy of chromosome 21) and the most common congenital cause of mental retardation. Other characteristic clinical symptoms are congenital heart defects, muscle hypotonia and a typical appearance (eyes with a skin fold - epicantherum - and upward-facing eye slits), as well as a monkey furrow, clinodactyly of the 5th finger, etc. In newborns, a large, crawling tongue is noticeable. In addition to greater susceptibility to infections, they also have an increased risk of cancer, especially leukemia. This is due to the fact that trisomic cells are much more sensitive to the effect of mutagnes and carcinogens. Although this is impairment allows survival, a large proportion (about ¾) of all resulting trisomies 21 are aborted.

In about 4 % of patients born with Down syndrome, the third, the redundant chromosome 21 is translocated to one of the acrocentric chromosomes (the so-called translocation form of trisome caused by Robertsonian translocation). While the risk of free trisomy depends on the age of the mother (nondisjunction risk), the risk of the translocation form of trisomy does not depend on the age of the parents, but in the case of the translocation form, in about half of the cases one of the parents is a carrier of the balanced form of the translocation and there is a risk for the offspring who may inherit this translocation in unbalanced form. If the parent is a carrier of the so-called homologous fusion of both 21 st chromosomes, the risk of DS or miscarriage is even 100 %. In non-homologous Robertsonian fusion, the risk is considerable lower, but carrying a balanced aberration is always a reason for prenatal cytogenetic diagnosis.

A small percenatge of DS patients have a mosaic form of trisomy, resulting from postzygotic loss of chromosome 21 from a trisomic zygote or postyzygotic nondisjunction during division of a normal zygote.

Thanks to modern methods of prenatal diagnosis, this syndrome can be diagnosed in the overwhelming majority of cases already during pregnancy. Indications for prenatal cytogenetic diagnosis, which lead to the detection of numerical chromosomal changes, are older age of the mother, atypical biochemical screening, abnormality on ultrasound, including minor morphological deviations. Of course, carrying a balanced Roberstonian translocation is also an indication for this examination.

Edwardsův syndrom
Edwardsův syndrom (ES) je způsoben trizomií 18. chromozomu.

Z klinických příznaků je nápadná flekční deformita prstů (ukazováček a 5. prst překrývají ostatní prsty), atypická facies s mikrognacií, prominující záhlaví, těžká růstová retardace, vrozené vady srdce a ledvin, hypotonie.

Průměrná délka přežití je asi 2 měsíce, zcela výjimečně pacient přežívá 1 rok, ale naprostá většina všech vzniklých trizomií 18 je potracena.

Patauův syndrom
Patauův syndrom (PS) je způsoben trizomií 13. chromozomu.

Z projevů je nápadná mikrocefalie, svažující se čelo, hypertelorizmus, mikroftalmie ev. anoftalmie nebo kyklopie, rozštěp rtu a patra, mikrognacie, může být polydaktylie. Postižení mají vrozené vývojové vady mozku (holoprozencefalie), srdeční vady a vady dalších orgánů.

Postižení umírají většinou během prvního měsíce života. Je známa též translokační forma trizomie 13. Většina všech vzniklých trizomií 13 se potrácí.

Turnerův syndrom
Turnerův syndrom (TS) je způsoben nejčastěji monozomií chromozomu X (karyotyp 45,X), případně různými strukturními aberacemi (například delecí na X chromozomu apod.). Numerické i strukturní změny se mohou vyskytovat i v mozaice. Klasickými projevy jsou: nízký vzrůst, ovariální dysgeneze spojená se sterilitou, u některých pacientek se vyskytuje kožní řasa (pterygium colli). Intelekt nebývá narušen. U novorozenců je časný lymfedém na končetinách, který by měl sigalizovat podezření na TS a indikaci cytogenetického vyšetření. Možná je úprava fenotypu pomocí růstového hormonu a hormonální substituční terapie.

V případě strukturní aberace, tzv. izochromozomu pro dlouhá ramena X chromozomu, fenotyp pacientky odpovídá TS, ale pacientka může být fertilní, stejně jako v případě delece krátkých ramen X chromozomu. Pokud je zachována tzv. kritická oblast na dlouhých ramenech X chromozomu, fertilita bývá zachována. Naopak delece nebo zlom v této kritické oblasti (při vzniku X/autozomální translokace) vede ke gonadální dysgenezi, i když fenotyp pacientky neodpovídá TS. Mozaiky jsou u TS velmi časté, při ztrátě chromozomu se ztrácí nejen X, ale může být i velmi časná ztráta Y chromozomu (častěji se ztrácí otcovský gonozom). Pokud je mozaika 45,X/46,XY hrozí riziko malignizace gonády. Je zajímavé, že až 99% všech vzniklých monozomií X je potraceno. Je předpoklad, že ty monozomie, které přežívají, jsou ve skutečnosti mozaiky, i když často diagnostikované jako plné monozomie X.

Klinefelterův syndrom
náhled|319x319pixelů|Typický vzhled jedince s Klinefelterovým syndromem. Klinefelterův syndrom (KS) je důsledkem přítomnosti nadpočetného chromozomu X u muže. Nejčastěji je způsoben karyotypem 47,XXY, možné jsou i varianty s více chromozomy X (48,XXXY či 49,XXXXY), které mají výraznější manifestaci. Existují i mozaikové formy. Hlavními příznaky jsou: neplodnost (azoospermie), hypogonadizmus, průměrný až vysoký vzrůst, dlouhé končetiny, řídké ochlupení, gynekomastie. V případě karyotypu 49,XXXXY je pacient retardován a fenotyp připomíná Downův syndrom s tím rozdílem, že pacient s KS je na rozdíl od pacientů s DS vysokého vzrůstu.

Syndrom 47,XXX
Trizomie chromozomu X, nazývaná též syndrom tří X (a dříve „Superfemale syndrom“). Jak již napovídá název – je způsoben karyotypem 47,XXX, možný je i výskyt v mozaice. Velmi vzácně se může vyskytnout i karyotyp 48,XXXX či 49,XXXXX, tyto případy mají odlišnou a výraznější manifestaci. Samotný syndrom 47,XXX nemá výrazný klinický obraz, některé ženy jsou vyšetřovány kvůli infertilitě. Snížená fertilita by byla v případě mozaiky 45,X/47,XXX. Jinak žena 47,XXX fertilní být může, ale některé její gamety mohou být abnormální. Mohou se vyskytnout menší problémy psychosociálního rázu, například problémy s učením, uvádí se i zvýšený sklon k schizofrenii.

Syndrom 47,XYY
Tento syndrom je způsoben přítomností dvou a více chromozomů Y v karyotypu, nejčastěji přímo karyotypem 47,XYY. Dříve se tento syndrom označoval jako „Supermale“ – tento termín se dnes již nepoužívá. Muži mohou mít vyšší postavu, dříve se předpokládalo, že muži se dvěma Y mají větší sklon k agresivitě, to se však nepotvrdilo. V populaci existují zcela normální muži s dvěma Y v buňkách.

Související články

 * Chromozomální abnormality
 * Strukturní chromozomové aberace
 * Získané chromozomální aberace
 * Chromozomové aberace v etiologie neoplázií
 * Nádorová cytogenetika
 * Chromozomální mozaika