Glucagon

Glukagon patří mezi pankreatické hormony. Je produkovaný v specializovaných buňkách – tzv. &alpha;-buňky ostrůvků pankreatu. Je to polypeptid, reguluje energetický metabolismus. Jeho hladina stoupá zejména několik hodin po jídle, proto je nazývaný také hormonem hladovění a nedostatku. &alpha;-buňky se nachází hlavně na periferii, krev k nim přichází z centra Langerhansova ostrůvku, už obohacená o inzulin. &alpha;-buněk je podstatně méně než &beta;-buněk (asi třetinové množství). Glukagon působí všeobecně jako antagonista inzulinu.

Struktura, syntéza, sekrece
Strukturou je jednoduchý polypeptid, nenachází se v něm disulfidové můstky. Syntéza probíhá klasicky – nejdříve vzniká preprohormon a následně po úpravách definitivně glukagon. Sekrece úzce souvisí s iontovými kanály.
 * V případě nízké hladiny glukózy (transportér pro glukózu SLC2A1 – aktivní při nízké hladině glukózy, normální hladina glukózy je 3,6–5,5 mmol/l) jsou aktivní Ca2+ kanály typu T (Existuje několik podtypů Ca2+ kanálů: L, T, N), membránový potenciál &alpha;-buněk je okolo &minus;60mV.
 * Současně jsou inaktivní ATP-dependentní K+ kanály (jsou otevřeny).
 * Potenciál postupně roste, otvírají se kanály Na+ a Ca2+ typu N – vzniká akční potenciál a dochází k následně sekreci glukagonu.
 * V případě zvýšení hladiny glukózy stoupá množství ATP v buňce a dochází k uzavření K+ kanálů. Depolarizace způsobuje, že kanály, které se účastnily akčního potenciálu, jsou inaktivní.
 * Kromě glukózy působí na sekreci glukagonu i FFA (free fatty acids) a AMK. Krátkodobé působení FFA způsobuje uvolňování glukagonu (nepřímo, působí na Ca2+ kanál typu L, tím zvyšují vstup Ca2+ do buňky). Dlouhodobé působení FFA způsobuje uvolňování glukagonu, ale inhibuje proliferaci buněk.
 * Různé AMK mohou stimulovat (Arg, Glu, Ala, Leu), nebo inhibovat (Ile, Leu) sekreci glukagonu.

Regulace sekrece na úrovni Langerhansova ostrůvku
Kromě všech zmíněných procesů dochází k ovlivnění sekrece také na úrovni samotného ostrůvku, tj. autokrinně či parakrinně. Autokrinně působí glukagon sám na &alpha;-buňky. Receptory spřažené s G proteiny zvyšují hladinu cAMP, následně roste hladina proteinkinázy A (PKA) a stoupá hladina Ca2+ v plazmě. Vápník způsobuje fúzi granul obsahujících glukagon s cytoplazmatickou membránou (fosforylace cytoskeletu, podobně jako u &beta;-buněk). Parakrinně působí zbylé hormony ostrůvku – inzulin a somatostatin (v důsledku uspořádání buněk v ostrůvku). Inzulin jednak velmi stimuluje ATP-dependentní K+ kanály, dojde k hyperpolarizaci membrány – to působí inhibičně na uvolňování glukagonu. Inzulin taktéž inhibuje Ca2+ kanály. Spolu s inzulinem se z &alpha;-buněk uvolňuje amylin, který inhibuje sekreci glukagonu indukovanou aminokyselinami. Somatostatinu je podstatně méně než inzulinu a glukagonu, působí inhibičně na uvolňování obou hormonů. Existuje několik subtypů somatostatinového receptoru (SSTR1, SSTR5 – &beta;-buněk, SSTR2 – &alpha;-buněk). V &alpha;-buňkách, podobně jako inzulin, aktivuje somatostatin K+ kanál a způsobí hyperpolarizaci.

Mechanizmus účinku
Souvisí s receptorem spřaženým s G proteinem. Receptor je jednoduchý transmembránový protein, navázáním glukagonu odevzdává signál zejména dvěma cestami: jednak dojde k aktivaci adenylátcyklázy, stoupne hladina cAMP a aktivuje se PKA. Na druhé straně může dojít k aktivaci fosfolipázy C, ta rozštěpí fosfoinositol-bisfosfát, vznikne inositol-3-fosfát a výsledkem bude zvýšená hladina Ca2+ (vápník se vyleje ze zásob endoplazmatického retikula).

PKA působí na DNA (přes peroxisome proliferator-activated receptor γ-coactivator-1 (PPARGC1A) a cAMP response element-binding protein (CREB), indukce transkripce genů pro fosfoenolpyruvátkarboxykinázu a glukóza-6-fosfatázu – enzymy nezbytné pro glukoneogenezi). Spolu s vápníkem též působí fosforylací na enzymy metabolických drah.

Účinky glukagonu
Glukagon všeobecně působí proti inzulinu. Je možné říct, že poměr hladiny inzulin/glukagon určuje, kterými cestami se bude energetický metabolizmus ubírat (nejvýraznější je to v játrech):
 * Výše zmíněnou indukcí v jádře stoupne hladina enzymů glukoneogeneze.
 * Zároveň (díky PKA) je aktivní glykogenfosforyláza a nastupuje glykogenolýza. Glukóza je ušetřena pro mozek, energetickým substrátem pro ostatní tkáně jsou hlavně FFA.
 * Glukagon také podporuje vstup AMK potřebných pro glukoneogenezi do jater (Ala, Gly, Pro).
 * V adipocytech aktivuje HSL (hormon senzitivní lipáza) a do plazmy se uvolňuje glycerol a FFA.
 * Kromě toho působí glukagon na transport iontů a glomerulární filtraci v ledvinách.

Fetální období
I když se &alpha;-buňky tvoří dříve než &beta;-buňky, glukagon je v plazmě fétu detekovatelný asi od 15 týdne.

Využití
Podává se s.c., i.m. nebo i.v.
 * terapie hypoglykémie
 * inhibice motility při vyšetření gastrointestinálního traktu

Související články

 * Glykémie
 * Glykolýza
 * Přehled gastrointestinálních hormonů