User:Deleted

Lyzosomální onemocnění („střádavé choroby“) jsou vzácná, dědičně podmíněná onemocnění vedoucí ke střádání v lyzosomech v důsledku nedostatečné aktivity některého z lyzosomálních enzymů, popř. transportních proteinů. Jsou to multisystémová onemocnění s trvalou progresí, která se mohou manifestovat kdykoli v průběhu života. Postižené jsou především metabolicky aktivní orgány a tkáně (kostní dřeň, kosti, kosterní svaly, myokard a CNS). Bylo popsáno cca 60 různých lyzosomálních poruch. Časné formy mívají těžký průběh s rychlou progresí a infaustní prognózou. Výskyt v naší populaci se odhaduje na 1:8200 živě narozených dětí. Většinou se jedná o autosomálně recesivně dědičné choroby, vzácně gonosomálně recesivní (Fabryho nemoc a mukopolysacharidóza typu II). Lyzosomální enzymy, tzv. kyselé hydrolázy, umožňují postupné štěpení velkých komplexních molekul (sfingolipidů, glykoproteinů či mukopolysacharidů) z buněčných stěn zanikajících buněk. Nedostatečné množství či nedostatečná enzymatická aktivita vede k hromadění substrátu v lyzosomech různých buněk. Některé nemoci lze léčit substitučním podáváním rekombinantních enzymů (Gaucherova, Fabryho a Pompeho choroba, mukopolysacharidóza typ I, II a VI) či omezením množství střádaného substrátu („substrát redukční terapie“ – Gaucherova nemoc, Niemann-Pickova nemoc typu C). Ojediněle je indikována transplantace kostní dřeně (mukopolysacharidóza typ I).

Rozdělení

 * Lyzosomální onemocnění z poruch transportu proteinů do lyzosomů
 * Lyzosomální onemocnění z deficitu lyzosomálních membránových proteinů
 * Lyzosomální onemocnění z deficitu lyzosomálních hydroláz
 * Lyzosomální onemocnění z deficitu enzymových aktivátorů lyzosomálních hydroláz

Patofyziologické mechanismy lysozomálních onemocnění a jejich příklady

 * Střádání sekundárních produktů 
 * Cholesterol (NPC C)
 * Sfingomyelin (NPC A, NPC B)
 * Mukopolysacharidy
 * Neuroinflamace
 * aktivace díky mikrogliím, které fungují jako fagocyty v CNS, střádají materiál v lysozomech, což vede k jejich bobtnání (jako pěnové buňky v ateromovém plátu) a následně uvolňějí lytických enzymů po jejich "prasknutí" (lýze)
 * Porucha kalciového metabolismu
 * patří sem například Gaucherova choroba, což je porucha enzymu glukosilcerebrosidázy, který moduluje funkci rhyadonidových receptorů v sarkoplasmatickém (respektive endoplasmatickém) retikulu, které se starají o rovnováhu kalcia uvnitř buňky. Pokud jsou receptory poškozeny dochází k efluxu kalcia z Er a tudíž aktivaci mimo jiné lytických enzymů, a kaspáz (apoptóza)
 * Kyslíkové radikály
 * Souvisí asi s poruchami Er a mitochondrií a to hlavně v mozku
 * Zvýšená autofagie
 * zvýšená autofagie v konečném důsledku vede k apoptóze a to díky mnoha faktorům. Jedním z nich je třeba špatná cirkulace složek plasmatické membrány, což vede k poškození buňky a jejich chemických i elektrických gradientů, a to vede k apoptóze.

I-cell disease (mukolipidóza II)

 * Deficit GlcNAc-fosfotransferázy.
 * Man-6-P je chemickým markrem, kterým jsou enzymy adresovány do lyzosomů.
 * Inclusion cell disease je způsobena poruchou transportu proteinů obsahujících Man-6-P signál do lyzosomů, která je způsobená mutacemi v N-acetylglukosamin 1-fosfotransferáze.
 * Receptor pro Man-6-P je nepostižen, Man-6-P vázaná na enzym nevzniká.
 * To vede ke zvýšené aktivitě lyzosomálních proteinů v extracelulární tekutině a v plazmě, a snížené aktivitě mnoha lyzosomálních enzymů ve tkáních.
 * Lyzosomy jsou zvětšené díky lyzosomálnímu střádání.
 * Vakuolizace lymfocytů („inkluzní buňky“) střádajících lyzosomy.
 * Pacienti mají: hrubé obličejové rysy, ztluštělé dásně, malou hepatomegalii a splenomegalii, kostní onemocnění – dysostosis multiplex, psychomotorickou retardaci, zvýšené aktivity lyzosomálních hydroláz v plazmě, nízké aktivity ve tkáních.

Dannonova choroba

 * Deficit LAMP2 (Lysosomal-associated membrane protein 2)

Cystinóza

 * Deficit cystinosinu
 * Klinické projevy:
 * Ledvinné onemocnění s Fanconiho syndromem
 * Renální selhání, nutná transplantace ledvin
 * Krystaly v rohovce, fotofobie
 * Porucha růstu
 * Normální inteligence
 * více na stránce poruchy metabolismu sirných AMK

Sialurie

 * Deficit sialinu

Lyzosomální onemocnění z deficitu lyzosomálních hydroláz

 * Lyzosomy obsahují různé hydrolázy podle toho, jaký skladovaný substrát štěpí. Poruchy funkce těchto enzymů vedou ke střádání substrátu v lyzosomálním aparátu buňky. Patří mezi ně:
 * Lipidózy a Sfingolipidózy
 * Mukopolysacharidózy
 * Mukopolysacharidózy a glykoproteinózy
 *  Glykogenózy (sem patří jen glykogenźa II-Morbus Pompe)
 * Proteinózy

Lyzosomální onemocnění z deficitu enzymových aktivátorů lyzosomálních hydroláz
== Odkazy ==