Chronic lymphocytic leukemia

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a lymphoproliferative disease with low malignancy. It's essence is clonal proliferation of malignant transformed vyzrálých lymphocytes (in 95 % cases its B-lymphocytes). These lymphocytes do not undergo apoptosis as fast as in their physiological form – gradual increase in the amount of lymphocytes is caused not only by uncontrolled proliferation, but mainly due to their inability to apoptose. In the pathogenesis of the disease there is an increased expression of the gene bcl-2, resulting in inhibtion of apoptosis of pathological lymphocytes. Pathological lymphocytes are characterised by monoclonal surface Ig (proved by immunofluoresence ) that are unable to respond to antigenous stimulus (level of antibodies in plasma is usually lowered, because pathological B-lymphocytes produce TGF-β inhibting the proliferation of physiological B-lymphocytes, which causes an increased risk of infection complications, and may have an autoimmune development hemolytic anaemia and thrombocytopenia).

Microscopical image
náhled|150px|vpravo|Kostní dřeň dospělého muže s výraznou lymfocytózou; lymfocyty − řídká bledá cytoplazma, nezřetelné jadérko

Bone Marrow
The leukemic infiltrate looks like dispersed lymphoid nodules and variously expressed infiltration in the septa (interstitial, reticular infiltration), but can even progress to massive infiltrate with replacing the original myeolopoiesis (adverse diagnostic feature).

Extramedullar tissue

 * 1) nodes – struktura setřelá monotonous lymphoid infiltration, sometimes with dispersed immature cells (so called paraimunoblasts), infiltration of the nodes is obvious (unlike in CML);
 * 2) spleen – infiltration in sinuses (red pulp), distinction between the red and white pulp is no longer evident
 * 3) liver – infiltration in the portobili (in CML, the infiltrate is mainly in the sinuses).

Macroscopical image
Macroscopical findings on the organs are usually less obvious than in CML.

Main features:
 * enlargement of nodes (generalized lymphadenopathy – cervical, axillary and inguinal nodes) a spleen (splenomegaly), in advanced stages the liver, prostateetc. are also infiltrated;
 * anaemia;
 * thrombocytopenia.

T-CLL is not morphologically different from B-CLL with the exception Sézary syndrome, where the infiltration is extensive from tumour cells predominantly in the skin, the cells are big, with a broken down nucleus (cerebriform nucleus).

Variantou CLL je prolymfocytární CLL, kdy se v krvi a dřeni objevují větší lymfoidní buňky se zřetelnými nukleoly, označované jako prolymfocyty, prognóza této varianty je horší než u typické CLL.

Clinical picture of the patient
CLL je onemocnění postihující především vyšší věkové skupiny (nad 65 let věku), častěji postihuje muže. Pacienti bývají dlouho asymptomatičtí. Lymfocytóza může být náhodný nález při preventivním vyšetření.

Dále se může vyskytovat:
 * lymfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie;
 * infiltrace jiných prostor těla: retroperitoneum, mediastinum (uzliny).

Examination methods

 * periferní krev − absolutní lymfocytóza > 5 · 109/l trvající déle něž 3 měsíce, možná je i anémie a trombocytopenie;
 * imunofenotypizace − určení příslušnosti buněk podle receptorů na jejich povrchu (CD19, CD23, CD38, ZAP-70);
 * vyšetření kostní dřeně − obvykle není nutné pro stanovení diagnózy, ale dělá se před zahájením léčby;
 * cytologické vyšetření (zjištění delecí, trisomií) − přítomno až u 80 % pacientů;
 * biochemické vyšetření − LDH, beta-2-mikroglobulin, thymidinkináza;
 * RTG hrudníku (vždy);
 * USG břicha − posouzení adenopatie, hepatosplenomegalie;
 * CT hrudníku, břicha a malé pánve − před zahájením terapie.

Clinical stages and variants, prognosis
V praxi se používají dva klasifikační systémy, dle Raie nebo dle Bineta.

Negative prognosis factors:
 * krátký LDT (lymphocyte doubling time) < 12 měsíců (čas, za který se nádorová populace zdvojnásobí);
 * nemutovaný stav těžkých řetězců pro imunoglobuliny;
 * elevace enzymů − LDH, ThK;
 * povrchové znaky CD38 a ZAP-70;
 * cytogenetika − delece 17p;
 * rozsah infiltrace kostní dřeně > 35% populace tvoří nádorové buňky.

Differential diagnosis
Mezi stavy, které mohou CLL připomínat patří:
 * prolymfocytární leukemie,
 * leukemie z vlasatých buněk,
 * lymfom z malých lymfocytů,
 * monoklonální B-lymfocytóza,
 * splenický lymfom.

Complications of CLL
Mezi komplikace CLL patří rozvoj anémie a/nebo trombocytopenie, které mohou vznikat dvojím mechanismem:
 * 1) útlakem normální krvetvorné tkáně vlivem expanze nádorového procesu;
 * 2) autoimunitně − vznikem protilátek proti erytrocytům a/nebo trombocytům (terapie − kortikoidy).

Therapy
Pokud probíhá CLL asymptomaticky, neléčí se, pouze se sleduje. Dojde-li k progresi onemocnění, zahájí se léčba dle klinického stádia a prognózy (komorbidit). Známkou progrese onemocnění jsou náhle se rozvíjející symptomy (prudké hubnutí, extrémní únava, noční poty, febrilie, krátký dubling time, objevení nebo zhoršení hepatosplenomegalie, známky progrese dřeňového útlaku − anémie, trombocytopenie). Standardně se používá kombinace léčiv FCR (imunochemoterapie): Podle klinického stádia, celkového stavu pacienta a prognostických faktorů můžeme volit následující schemata terapie:
 * fludarabin − purinový analog;
 * cyklofosfamid − alkylační látka;
 * rituximab − monoklonální protilátka anti CD20.
 * 1) intenzivní terapie − FCR kombinace, pokud neuspěje, používá se ještě monoklonální protilátka alemtuzumab (anti CD52);
 * 2) lehká terapie − FCR − lite, tj. stejné léčiva, ale nižší dávka;
 * 3) paliativní terapie − radioterapie.

Video summary – Chronic leukemia
https://www.youtube.com/watch?v=Wn3fylOqUZU&t=22s

Related articles

 * Leukemie
 * Akutní lymfatická leukemie
 * Akutní myeloidní leukemie
 * Chronická myeloidní leukemie
 * Leukemie z vláskových buněk
 * Chronická lymfadenóza dřeně (preparát)