Serrated lesions /PGS

Serate lesions (sawtooth lesions, sawtooth ademons, serate ademomas) are a group of colon adenomas, which probably result in about a third of all colorectal cancers. Serate lesions were first described by Longacer and Fenoglio-Preiser in 1990 as a result of an analysis of a group of colorectal polyps with mixed hyperplastic polyp and adenoma properties. Serate lesions have several subtypes that differ in the risk of developing malignancy. The serate lesion owes its name to the fact that the prominent crypt epithelial cells resemble the saw's teeth in their arrangement of the saw blades. Such an arrangement is based on a disorder of apoptosis in the sense of higher resistance of cells to proapoptotic signals.

The molecular mechanism of serate lesions and possible malignancy is different from the traditional adenoma-carcinoma pathway, which involves mutation in the APC gene, as well as from the direct mutation in mutator genes, that causes Lynch syndrome. There is talk of a serate pathway eading to cancer with a hypermethylation phenotype. The initiation step of the serate pathway is probably mutations of KRAS or BRAF, protein kinases involved in the MAPK signaling pathway, and subsequently hypermethylation of the CpG islands in the regulatory regions of the mutator genes, called the CIMP Island Methylated Phenotype. This results in a decrease in the expression of repair proteins and the cell becomes more susceptible to further somatic mutations.[ The exact sequence of mutations and disorders during the serate pathway is not known, it is likely that there are several partially interconnected pathways.

Classification serátních lesions
The WHO classification (2010) is as follows : 1The terms adenoma and polyp are used, at least in English-written texts, as synonyms.
 * hyperplastic polyp (HP, HPP)
 * sessile seren adenoma / polyp 1 (SSA / P)
 * - without cytological dysplasia
 * - with cytological dysplasias (SAAD)
 * traditional seratic adenoma (TSA)

Hyperplastic polyp
Hyperplastic polyp (HP) accounts for 80-90% of all serous lesions. Rectosigma occurs in more than 90%. It is usually smaller than 0,5 cm, but less than one quarter of the polyps are larger than 1,5 cm in diameter. A characteristic feature are straight crypts, which spread symmetrically from the surface to the muscularis mucosae without significant distortion. Crypts are usually wider at the surface, at the base the width is smaller. Crypts show neither irregular nor horizontal propagation. According to the subtype, the crypt epithelium is accompanied by a number of cell types. Neuroendocrine cells can often forgive at the base of a polyp. Mitoses are rather non-abundant, in the basal half of the crypts. The serration is more marked in the upper half of the crypts and on the surface of the polyp. Cytological atypia are extremely insignificant, they may not be obvious at all. The nuclei are small, oval or slightly elongated, without hyperchromasia, no signs of stratification.In some cases, crypt herniation through the muscularis mucosae (pseudoinvasion, inverted growth pattern) can be captured.

Histologically, HP can be divided into the following subtypes:
 * microvesicular HP
 * HP with goblet cells
 * HP poor on mucin

Microvesicular hyperplastic polyp
Microvesicular hyperplastic polyp is the most common variant of hyperplastic polyp. It is characterized by the presence of microvesicles, ie small drops of mucin, in the cytoplasm of most cells. It occurs more often in the left colon, especially in the rectum, it is not uncommon for multiple occurrences.

Hyperplastic polyp of goblet cells
Hyperplastic polyp with goblet cells is characterized in that almost exclusively goblet cells are present in the wall. Lumen perforation is very noticeable in this type, or it may not be captured at all. The proliferation zone is crypt-based, usually limited to a few cells. Hyperplastic polyp with goblet cells is usually found in the left colon and is usually less than 0,5 cm in diameter.

Hyperplastic polyp poor in mucin
Mucin-poor hyperplastic polyp is a rare subtype of hyperplastic polyp. It is characterized by the fact that there is at most only a small amount of mucin in the cells. The nuclei show more pronounced atypia, they are larger, oval, hyperchromatic, without demonstrable pseudostratification.

Sesilní serátní adenom/polyp
náhled|300px|Sesilní serátní adenom, H&E. Sesilní serátní adenom/polyp (SSA/P), též sesilní serátní léze (SSL), představuje asi 15–20 % serátních lézí.

Makroskopicky se obvykle prezentuje jako plochá nebo jen lehce elevovaná léze, která má v průměru více než 5 mm. Častěji se vyskytuje v pravém kolon. Histologicky se vyznačuje především změnou růstového vzoru krypt. Při nízkém zvětšení jsou tyto změny dobře patrné jako desorganizace a pokroucení krypt. Krypty mohou být, zejména v bazálních částech, dilatované (někdy se hovoří o baňkovitém tvaru krypt) a větvené, někdy mohou krypty růst až paralelně s muscularis mucosae, někdy se hovoří o horizontálním růstu. Krypty tak mohou nabývat tvaru popisovaného někdy jako písmeno "L", "loďka" nebo "šipka". Zoubkování v bazální polovině krypt je dosti výrazné, někdy se hovoří až o hyperseraci. V bazální polovině krypt bývají patrné pohárkové buňky a mucinózní buňky.

Proliferační aktivita měřená sledováním proliferačního antigenu Ki67 je patrná po celé délce krypty, exprese Ki67 je však často nepravidelná a asymetrická. Může se objevit různý stupeň jaderné atypie, někdy lze zachytit dystrofické pohárkové buňky. Neuroendokrinní buňky mohou v někdy zcela chybět. Někdy lze zachytit i ložiska buněk s protaženým až štětečkovitým jádrem a výrazněji eosinofilní cytoplasmou. Častá je produkce extracelulárního mucinu, obvykle výrazná. Není výjimkou, že je extracelulární mucin produkován v takovém množství, že zcela vyplňuje lumen dilatované krypty a pokrývá i volný povrch polypu. V submukóze může někdy dojít ke zmnožení tukové tkáně charakteru připomínajícího lipom. Herniace krypt přes muscularis mucosae není neobvyklým nálezem. Diagnóza SSA/P se stanovuje především na podkladě změn architektury tkáně, cytologické změny jsou vesměs necharakteristické.

SSA/P s cytologickými dysplaziemi
SSA/P s ložisky dysplastických změn (SSAD) podobných konvenčnímu tubulárnímu nebo tubovilóznímu adenomu představují stav progrese od polypu směrem k malignímu nádoru. Mimo oblasti oblasti dysplastických změn může být architertura zcela typická pro SSA/P.

Cytologické změny v displastických oblastech zahrnují především přítomnost protažených buněk s amfofilní cytoplasmou, jejichž jádra jsou hyperchromatická a pseudostratifikovaná. Počet mitóz je zvýšený.

Význam hodnocení dysplastických změn jako low-grade a high-grade není zcela jasný, nejspíše i low-grade dysplastické změny v SSA/P by měly být pokládány za srovnatelné s high-grade změnami v konvenčním adenomu.

Zřídka se vyskytuje i serátní dysplazie, při které dochází k proliferaci atypických kuboidních buněk s eosinofilní cytoplasmou a zvětšenými kulatými jádry se zřetelným vesikulárním chromatinem, patrnými jadérky. Mitózy jsou četnější. Význam je nejasný, spíše jen předpokladem je, že i tato forma dysplazie je známkou vývoje směrem k malignitě.

Tradiční serátní adenom
náhled|300px|Tradiční serátní adenom, H&E. Tradiční serátní adenom (TSA) je zřídka se vyskytující varianta serátních lézí, představuje 1–6 % všech serátních lézí. Je znám již od roku 1990, kdy byl popsán jako raritní varianta adenomu.

TSA je prominující nebo pendulující polyp, popisován je i vilózní vzhled. Obvykle není v průměru větší než 1,5 cm. Zhruba 80 % TSA je lokalizováno v levém kolon, nejčasteji v rektosigma. Po histologické stránce vyznačuje komplexní tubovilózní nebo vilózní až filiformní konfigurací. Charakteristickým růstovým vzorem je pučení nových krypt kolmo na dlouhou osu filiformních a vilózních struktur, tzv. ektopická formace krypt. Krypty tím samozřejmě ztrácejí kontakt s muscularis mucosae. Buňky TSA mají hojnou eosinofilní cytoplasmu s bazálně nebo centrálně uloženým lehce protaženým jádrem se zřetelnou strukturou chromatinu. Epitel obvykle vykazuje známky pseudostratifikace, proliferační aktivitu bývá nízká až nepatrná. Mohou být zastižena ložiska dysplazie podobné konvenčnímu adenomu i ložiska serátní dysplazie. Tyto změny lze hodnotit jako low-grade i high-grade, zhruba 90 % lézí vykazuje známky low-grade dysplazie.

Vzácnou variantou tradičního serátního adenomu je filiformní serátní adenom, který představuje asi 4 % tradičních serátních adenomů, tj. nejvýše zhruba 2 &permil; všech serátních lézí. Vyskytuje se spíše distálně a je charakterizován velmi dlouhými až filiformními klky, výrazným edémem lamina propria a poměrně četnými epiteliálními erozemi. Vlastní epitel je obvykle tvořen směsí eosinofilních a pohárkových buněk.

Neklasifikovatelné serátní léze
Z důvodu překryvu histologických vlastností nebo z důvodů technických může být v některých případech nemožné zařadit serátní lézi do jedné z kategorií. V těchto případech lze použít označení "neklasifikovaný serátní polyp".

Konvenční adenomy mohou někdy obsahovat okrsky, ve kterých je architektura tkáně spíše serátní. Pro takový nález lze použít označení "konvenční (tubulární, vilózní, tubovilózní) adenom se serátním růztovým vzorem". Biologický význam takových polypů není jasný. Někdy se mohou vyskytovat smíšené polypy obsahující několik serátních vzorů. . Byly popsány následující kombinace:
 * SSA a TSA
 * SSA a konvenční adenom (všechny typy)
 * TSA a konvenční adenom (všechny typy)
 * HP a konvenční adenom (všechny typy) – velmi zřídka se vyskytující kombinace

Následující popisy by se neměly používat:
 * polyp charakteru kotoučové pily (der Sägeblattpolyp')
 * serátní polyp s abnormální proliferací
 * smíšený polyp z HP a SSA

Syndrom serátní polypózy (SPS)
Syndrom serátní polypózy, též syndrom hyperplastické polypózy, je charakterizován mnohočetným výskytem serátních polypů, především hyperplastických polypů a sesilních serátních adenomů. WHO kritéria pro diagnózu SPS jsou splněna, pokud je splněna nejméně jedna z následujících podmínek: Protože se jedná o genetickou poruchu, měla by být diagnóza konfirmována genetickým vyšetřením, endoskopický a histopatologický nález by neměl být dostačující k potvrzení diagnózy.
 * nejméně 5 serátních polypů proximálně od sigmoidea, z nich nejméně 2 větší než 1 cm
 * jakýkoliv počet serátních polypů proximálně od sigmoidea u pacienta, který má příbuzného prvního stupně s hyperplastickou polypózou
 * více než 20 resp. 30 serátních polypů jakékoliv velikosti kdekoliv v kolon

Diagnosticky významné charakteristiky
Diferenciálně diagnosticky významné charakteristiky jednotlivých serátních lézí jsou shrnuty v následujících tabulkách.

Diagnostické poznámky

 * Rozdíly v biologickém chování jednotlivých subtypů hyperplastického chování jsou diskutabilní. Protože je jejich rozlišení někdy obtížné, není v rutinní diagnostice účelné rozlišovat jednotlivé typy.
 * Imunochemický průkaz MUC6, který byl studován jako marker umožňující rozlišit mezi hyperplastickým polypem (MUC6 negativní) a sesilním serátním adenomem (MUC6 pozitivní), je poměrně specifický ale málo senzitivní marker, takže jeho použití není doporučováno.
 * V případě sesilního serátního adenomu je třeba hodnotit i herniaci (pseudoinvazi) přes muscularis mucosae. V případě, že nebyla muscularis mucosae zachycena, je vhodné toto v popisu zmínit. Aust a kol. doporučují používat pojem sesilní serátní polyp pouze v těchto případech, ale širší koncenzus je ten, že pojmy sesilní serátní polyp a sesilní serátní adenom jsou synonyma.
 * Pojem sesilní serátní léze používají někteří autoři k označení sesilního serátního adenomu bez dysplastických změn. Toto označení stojí mimo WHO klasifikaci, proto nelze pokládat za vhodné synonymum.
 * Zcela zásadní je rozlišení mikrovezikulární varianty hyperplastického polypu a sesilního serátního adenomu. Existuje několik diferenciálně diagnostických doporučení:
 * WHO 2010 : Pro diagnózu sesilního serátního ademonu je třeba zachytit nejméně tři k sobě přiléhající nebo nejméně dvě izolované krypty vzhledu charakteristického pro sesilní serátní adenom.
 * Austl a kol. : Záchyt bazálního zoubkování, horizontálního růstu krypt, inverze (herniace) krypt a bazální dilatace krypt nejméně u dvou krypt.
 * K diagnóze sesilního serátního adenomu nejspíše postačuje přítomnost pouze jedné charakteristické krypty, polyp se pak pravděpodobně bude klinicky chovat jako sesilní serátní adenom.
 * Rozdíly vzorů imunochemického barvení mezi jednotlivými typy adenomů na proliferační antigen Ki67 a cytokeratin CK20 jsou statisticky významné, ale jde o znaky málo senzitivní i málo specifické, takže jejich význam pro rutinní diagnostiku je značně omezený. Obvyklé vzory jsou následující:
 * Krypty na normální sliznici vykazují pozitivitu Ki67 v bazální čtvrtině, CK20 je exprimován je na povrchu, do krypt nezasahuje vůbec nebo jen minimálně.
 * Krypty hyperplastických polypů jsou na Ki67 pozitivní do do třetiny až poloviny délky, pozitivita je pravidelná a symetrická, variabilita mezi kryptami jednoho polypu je minimální. Pozitivita CK20 zasahuje hlouběji do krypt, s poklesem však pozitivita znatelně klesá.
 * Krypty sesilních serátních adenomů (bez dysplazií) se vyznačují nepravidelností v distribuci pozitivity na Ki67 mezi jednotlivými kryptami. Pozitivita může dosahovat různě vysoko, bývá asymetrická. CK20 vykazuje také nepravidelnosti vč. ložisek slabě pozitivních až negativních buněk na povrchu. Poměrně charakteristickým znakem je pozitivita CK20 při bazi dilatovaných krypt. Mohou se objevit i regiony, které exprimují současně Ki67 i CK20.
 * V případě tradičních serátních ademonů je Ki67 výrazně pozitivní zejména v ektopických kryptách, vzor pozitivity se vyznačuje značnou nepravidelností. Naopak CK 20, i když vzor exprese může být také nepravidelný, je limitován na povrchové buňky.
 * Konvenční adenomy se vyznačují velmi nepravidelnou expresí Ki67 a CK20.

Molekulární patologie
Existují nejméně tři obecné genetické a epigenetické mechanismy, které mohou vést ke vzniku kolorektálního karcinomu. :
 * 1) chromozomální nestabilita
 * 2) defektivní oprava DNA vedoucí k nestabilitě mikrosatelitů
 * 3) epigenetická hypermetylace promotorových sekvencí CpG vedoucí k fenotypu CIMP (CpG Island Methylator Phenotype)

V případě serátních lézí se uplatňují poslední dva mechanismy. Fyziologicky metylace promotorových sekvencí CpG vede k útlumu exprese genu, pokud jsou hypermetylovány promotorové sekvence tumor supresorových genů, je buňka náchylnější k nádorovému zvratu v důsledku kumulace neopravench chyb. Nádory s CIMP fenotypem jsou často asociovány s mutací BRAF, zatímco u nádorů s nestabilitou chromozomů je obvyklá mutace KRAS. Základní molekulární charakteristiky jednotlivých lézí jsou shrnuty v následující tabulce:

Hyperplastický polyp
Obvykle je přítomna mutace BRAF nebo KRAS, pravděpodobně se jedná o iniciální mutaci většiny hyperplastických polypů.

Mikrovesikulární hyperplastický polyp, který je z hyperplastických polypů nejčastější, se nejčastěji vyznačuje mutací V600E genu BRAF. Tato mutace vede ke konstitutivní stimulaci signalizační kaskády MAPK a tedy ke zvýšení proliferační aktivity a k inhibici apoptózy. Právě porucha apoptózy je odpovědná za charakteristický vzhled "zubů pily".

Sesilní serátní adenom
Podobně jako u mikrovesikulárních hyperplastických polypů, i u sesilních serátních adenomů se zdá, že iniciální poruchou je mutace BRAF. Tuto mutaci lze prokázat v 70–80 % případů. S progresí směrem k dysplastickým změnám a ke karcinomu dochází cestou hypermetylace k útlumu exprese proteinu p16 a tím k úniku z procesu aktivací indukovaného stárnutí. Podobně jedna z typických změn SSA, útlum exprese mutátorového (opravného) genu MLH1, je obvyklá až u dysplastických polypů, dokonce spíše až u high-grade dysplazií. Při progresi sesilního serátního ademonu byla pozorována i aktivace signalizační kaskády Wnt, která je obvykle asociována se vznikem nádoru cestou chromozomální nestability. U části sesilních serátních adenomů s dysplazií byl pozorován útlum exprese &beta;-cateninu, ovšem bez prokazatelné mutace. U některých sesilních adenomů byla prokázána metylace regulačních sekvencí několika antagonistů signalizační kaskády Wnt. U některých sesilních serátních adenomů byla prokázána metylace promotorových sekvencí mutátorového genu MGMT.

Protože iniciální mutace je obvykle shodná, je otázka vztahu mezi mikrovezikulární variantou hyperplastického polypu a sesilním serátním adenomem stále nevyjasněná. Proti příbuznosti hovoří diametrálně odlišné biologické chování i odlišná lokalizace, pro příbuznost právě shodná iniciální mutace a do jisté míry podobná histologická stavba. Je možné, že sesilní serátní adenom se vyvíjí z hyperplastického polypu jen za shody několika okolností, takže zvrat je jen málo pravděpodobný.

Tradiční serátní adenom
Protože je tradiční serátní adenom poměrně málo častou lézí, jsou molekulární vlastnosti popsány poměrně špatně a některé výsledky si i rozporují. Ve srovnání s ostatními serátními lézemi se tradiční serátní adenom snad vyznačuje vyšší methylací MLH1. Poměrně časté jsou i mutace BRAF (55 %) a KRAS (29 %), útlum exprese MGMT (63 %). Zejména mutace KRAS a útlum MGMT jsou zřejmě častější u pokročilých lézí. Hypermetylační fenotyp je prokazatelný u většiny tradičních serátních adenomů (79 %).

Serátní dráha vzniku kolorektálního karcinomu
Byly popsány tři poměrně široké molekulární profily karcinomů vzniklých serátní cestou:
 * 1) mutace BRAF a výrazná metylace CpC (CIMP-H)
 * 2) spojená s výraznou nestabilita mikrosatelitů (MSI-H)
 * 3) spojená se stabilita mikrosatelitů (MSS)
 * 4) mutace KRAS a nízká metylace CpC (CIMP-L), stabilita mikrosatelitů (MSS)

Mutace BRAF s nestabilitou mikrosatelitů představuje variantu vyskytující se u 9–12 % kolorektálních karcinomů, je pokládána za klasickou cestu tumoru odvozeného od serátních lézí. Histologicky bývají tumory obvykle špatně diferencované nebo mucinózní, obvyklá je zánětlivá infiltrace okolí tumoru, četné jsou i tumor infiltrující lymfocyty. Prekurzorovu lézí je sesilní serátní adenom, jehož zbytky lze někdy zastihnout. Klíčovou událostí je zřejmě excesivní metylace DNA. Útlum exprese MLH1 je pak nejspíše zodpovědný za vývoj high-grade cytologických dysplazií i za nestabilitu mikrosatelitů. Změny vedou k velmi rychlé progresi k malignitě. Tento typ tumorů je poměrně rezistentní k nechirurgické terapii, jeho prognóza je ale poměrně dobrá.

Mutace BRAF se stabilními mikrosatelity představuje variantu zhruba 9–8 % kolorektálních karcinomů. Histologicky jde obvykle o špatně diferencované nebo mucinózní karcinomy. Karcinomy mají poměrně velký potenciál se lymfatickými cestami i krví, neobvyklé není ani perineurální šíření. Za akumulaci mutací je také zodpovědná hypermetylace, ovšem nejspíše se tak děje cestou útlumu p16/Wnt. Prognóza je pravděpodobně špatná.

Mutace KRAS zahrnuje skupinu nejspíše 15–20 % kolorektálních karcinomů. Tato skupina je do jisté míry stále předmětem kontroverzí. Předpokládá se, že prekurzorovou lézí by mohl být tradiční serátní adenom. Protože poměrně vysoký podíl této skupiny kontrastuje s relativně řídkým výskytem tradičních serátních adenomů, předpokládá se existence i dalších prekurzorů. Vedle mutace KRAS a (obtížně prokazatelné) nižší metylace (CIMP-L) je charakteristickým znakem metylační útlum exprese MGMT.

Biologické chování jednotlivých lézí
Hyperplastický polyp, zejména pokud je malý, má velmi malé riziko progrese v kolorektální karcinom bez ohledu na lokalizaci. Hyperplastické polypy lokalizované v pravo a s průměrem větším než 10 mm mohou mít výraznější potenciál k malignímu zvratu, i když popsány jsou pouze kazuistiky a malé řady případů. Tradiční serátní adenom má zhruba stejné riziko progrese v kolorektální karcinom jako konvenční adenom.

Sesilní serátní adenom má potenciál k malignímu zvratu. Jsou-li přítomny i cytologické dysplazie, je maligní potenciál velmi vysoký.

Syndrom serátní polypózy představuje významné riziko vzniku kolorektálního karcinomu.

Management serátních lézí
Panující koncenzus je ten, že všechny serátní léze by měly být kolonoskopicky odstraněny. Výjimkou jsou jen nepatrné hyperplastické polypy rektosigma, kde postačuje odběr několika náhodných vzorků na histologické vyšetření. Léze menší než 10 mm je vhodnější snést ostrou technikou, větší léze lze snášet i elektrokauterem. Okraje serátní léze nemusí být dobře patrné, proto je někdy vhodné použít technik zlepšení kontrastu jako např. barvení sliznice, podslizniční injekce kontrastní látky nebo speciální osvětlení. Odstranění serátních lézí může být velmi obtížné až nemožné, pokud jsou lokalizovány v ústí apendicu nebo na ileocekální chlopni.

Chirurgická resekce části střeva je nutná jen zřídka. Vhodná může být v případě, kdy nelze serátní lézi snést endoskopicky. Ke zvážení přichází chirurgická resekce i v případě výskytu mnohočetných serátních lézí v proximálním kolon.

Schopnost sesilního serátního adenomu i tradičního serátního adenomu zvrtnou se v nádor je poměrně dobře demonstrována na molekulární úrovni. Na klinické úrovni jsou k dispozici pouze case reporty a studie sledující jen menší počet pacientů, stávající znalosti jsou tedy poměrně limitované. Proto je třeba k doporučením i k informacím o faktorech, které predikují další biologický vývoj, přistupovat poměrně obezřetně.

Hlavní prozatím identifikované faktory, které ovlivňují prognóu dalšího vývoje, tedy riziko zvratu v kolorektální karcinom, jsou následující: Doporučení sledování a opakování kontrol je několik:
 * Histologický podtyp: SSA a TSA mají významně vyšší riziko než HP. Význam dysplastických změn u SSA a TSA není zcela zřejmý, ale je pravděpodobné, že představují vyšší riziko než SSA resp. TSA bez dysplastických změn.
 * Počet polypů: Vyšší počet polypů představuje rizikový faktor jak pro vývoj nových polypů, tak i pro maligní zvrat.
 * Souběžný výskyt konvenčních adenomů: Předpokládá se, že jde o stav s vyšším rizikem, ovšem přímé důkazy chybí.
 * Lokalizace: Výskyt SSA v distálním kolon je neobvyklý, ale prognostický význam je neznámý.
 * Velikost polypu: Velikost serátní léze je pravděpodobným prognostickým markerem. Např. hodnota 10 mm u SSA je do jisté míry arbitrální a je možné, že tato hranice bude měněna.

Pokud nedošlo k úplnému odstranění, kontrolní endoskopie by měla následovat 2 až 6 měsíců po výkonu.

Související články

 * Vídeňská klasifikace gastrointestinálních neoplazií (2002)