Mechanism of hyperglycemia-induced tissue damage

Prolonged hyperglycemia occurs with insulin resistance or diabetes mellitus. It leads to later complications that reduce length and quality of life.

Polyol path
Glucose, catalyzed by aldose reductase, converts to sorbitol (NADPH → NADP+). Increased consumption of reduced coenzymes causes insufficient regeneration of glutathione (decrease of antioxidant protection, increase in oxidative stress ).

Sorbitol cannot pass through the plasma membrane. This changes the osmolarity of the cells and causes edema. It can be converted to fructose, with the formation of reduced coenzymes (NAD → NADH). In physiological situations, the polyol pathway is used to remove toxic aldehydes.

Superoxide formation
Excessive amount of reduced coenzymes (formed during the conversion of sorbitol to fructose) cause a block of complex III in mitochondria. Coenzyme Q remains reduced and superoxide is formed.

Superoxide activates nuclear poly-ADP-ribose polymerases (PARPs), which lead to the accumulation of glycolysis metabolites. It also activates the polyol, hexosamine and PKC pathways. This leads to an increase in vascular complications.

Hexosamine pathway
Inside the cells, glucose is converted to glucosamine-6-phosphate, which is further converted to UDP-N-acetyl-glukosamine. It binds to serine and threonine residues and modifies transcription factors. As a result, pro-inflammatory and procoagulant factors are overexpressed.

Protein kinase C pathway
The dihydroxyacetone formed during glycolysis is converted to glycerol phosphate, in fact to diacylglycerol, which activates protein kinase C. The action of PKC is manifested by increased coagulation, vasoconstriction and then vascular occlusion, which leads to ischemia. It also acts pro-inflammatory and damages proteins and DNA.


 * Ischémie


 * Zvýšená produkce endotelinu (ET-1), snížená tvorba oxidu dusnatého (eNOS) – vazokonstrikce, hypertenze.
 * Zvýšená produkce inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1) – snížení fibrinolýzy (zvýšená hemokoagulace).
 * Zvýšená produkce růstového faktoru (TGF-β) – tvorba kolagenu a fibronektinu (uzávěr cév).


 * Zánět a poškození tkání


 * Již zmíněný PAI-1.
 * Zvýšená exprese nekrotizujícího faktoru (NF-κB) – podmiňuje tvorbu cytokinů a růstových faktorů.
 * Zvýšené množství NADPH-oxidáz – vzestup ROS (oxidativní poškození tkání).

Zvýšená tvorba angiogenetického VEGF (vascular endothelial growth factor) způsobí angiogenezi v některých orgánech (např. sítnice – retinopatie).

Cesta AGEs
Konečné produkty pokročilé glykace (AGEs) vznikají při reakci karbonylové skupiny redukujícího sacharidu s aminoskupinou bílkoviny. AGEs pak interagují s RAGE, čímž spouští tvorbu cytokinů a růstových faktorů.

Poškození zraku
Nahromaděním sorbitolu v oční čočce dochází k zadržování vody, která omezuje transparentnost čočky (zakalení čočky, katarakta).

Zhoršení vedení vzruchů neurony
Nahromadění sorbitolu ve Schwannových buňkách a v neuronech narušuje vedení axonem (polyneuropatie). Poškozuje především vegetativní řízení, reflexy a čití. Buňky produkují proti edému kompenzačně myoinositol, který jim pak ovšem chybí pro jiné funkce.

Oslabení imunitního systému
Buňky, které neabsorbují v dostatečné míře glukózu, se v důsledku extracelulární hyperosmolarity svrašťují. U lymfocytů vede svrašťování k omezení jejich funkce, jako je například tvorba superoxidu (důležité pro imunitní obranné reakce).

Pacienti s diabetem vykazují zvýšený sklon k infekcím, jako například infekce kůže (furunkl) nebo ledvin (polynefritis). Infekce potom zvyšují potřebu inzulinu, protože vedou k většímu uvolňování jeho antagonistů.

Tromboembolické komplikace
Hyperglykémie podporuje tvorbu plazmatických proteinů obsahujících sacharidy (fibrinogen, haptoglobin, α2-makroglobulin, koagulační faktory V a VIII). Takovým způsobem se může zvýšit pohotovost ke srážení, viskozita krve a tromboembolické riziko.

Diabetická angiopatie a její vliv na orgánové systémy
300px|thumb|Makulární edém na podkladě diabetické retinopatie Vazbou glukózy na volné aminoskupiny proteinů a následným nevratným přeskupením vznikají AGEs (advanced glycation end products), které se více vyskytují ve stáří. AGEs se váží na receptory buněčné membrány a mohou tím podporovat ukládání kolagenu v bazálních membránách cév. Tvorba pojivové tkáně je částečně stimulována TGF, navíc vlákna kolagenu mohou být měněna glykací. Obojí změny způsobují ztluštění bazálních membrán se sníženou propustností a zúžením lumina (mikroangiopatie).


 * Porucha sítnice

Na sítnici oka vznikají jako následek mikroangiopatie změny, které mohou nakonec vést k oslepnutí (retinopatie).


 * Porucha ledvin

V ledvinách vzniká glomeruloskleróza (Kimmelstielův-Wilsonův syndrom), která může vést k proteinurii, poklesu GF zánikem glomerulů, hypertenzi a insuficienci ledvin. Na základě vysoké koncentrace AMK v plazmě vzniká hyperfiltrace dosud intaktních glomerulů, které jsou tím rovněž poškozeny.


 * Poruchy kardiovaskulárního systému

Hypertenze podporuje (ve spojení se vzestupem VLDL v krvi a zvýšenou koagulační pohotovostí) vznik makroangiopatií, které mohou vést k dalšímu poškození ledvin, srdečnímu a mozkovému infarktu a k uzavření periferních cév.


 * Poruchy v erytrocytech

Glukóza může reagovat s hemoglobinem HbA na HbA1c, jehož zvýšená koncentrace v krvi nasvědčuje už déle trvající, popřípadě opakované hyperglykémii. HbA1c vykazuje vyšší afinitu ke kyslíku než HbA, a proto jej na periferii hůře uvolňuje. Trvající nedostatek inzulinu vede k poklesu 2,3-bisfosfoglycerátu (BPG) v erytrocytech, který jako alosterický regulátor hemoglobinu snižuje jeho afinitu ke kyslíku. Nedostatek BPG má tedy za následek také zvýšenou afinitu HbA ke kyslíku.


 * Poruchy u těhotných

U diabetických rodiček se ve větší míře rodí hypertrofičtí novorozenci, následkem zvýšené koncentrace AMK v krvi, která by mohla vyvolat větší sekreci somatropinu (STH).

Mezi pozdní komplikace diabetu patří diabetická makroangiopatie, která je totožná s aterosklerózou u nemocných bez diabetu a diabetická mikroangiopatie.

Albuminurie
{{Netisknout|

Reference
}}