Benzodiazepines

Benzodiazepines (BZD, BDZ, BZs) are highly effective drugs with anxiolytic, sedative, anticolvulsant, muscle relaxant, hypnotic and amnesic actions. They are among the most commonly prescribed classes of psychoactive drugs, primarily because of their fast and highly specific effect. However, they are also quite often overprescribed and abused.

Indications

 * Anxiety disorders and phobias, stress, mixed anxiety-depression disorders;
 * acute agitation - agression of various nature (e.g. mania, schiophrenia, somatics illness, etc.);
 * withdraval symtoms and detoxificaiton in alcohol and barbiturate dependency;
 * sleeping disorders, insomnia;
 * epilepsy, status epilepticus;
 * akathiasia, muscle spasms and spasticity





Contraindications

 * Oversensitivity to benzodiazepines;
 * myasthenia gravis (except tofisopam) ;
 * acute intoxification by alcohol, hypnotics, psychoative drugs, analgetics and other substances with depressive effect on the CNS;
 * gravidity and lactation,
 * alcohol or substance abuse
 * sleep apnea, sensory and cerebellar ataxia, severe liver or kidney disease, chronic respiratiory failure

Common adverse effects

 * Daytime fatigue and somnolence, decreased alertness - increased risk of a traffic accident! ;
 * ataxia, confusion, dizziness, hypotension, risk of falling;
 * respiratory insufficiency (particularly when combined with CNS depressants);
 * paradoxical reactions, such as anger, irritablilty, aggression, euphoria, insomnia;
 * amotivational syndrome - apathy and pasivity.

Addction and withdrawal
Long-term and regular use of high doses of benzodiazepines leads to increased tolerance and dependance. Since the therapy of BZD addiction is difficult and time-costly, the prevention is the key in this regard. BZs shouldy only be used when necessary and when no safer alternatives are available. Total period of usage should be limited to shortest time possible (most commonly 4-6 weeks). Predispositions for benzodiazepine dependence are chronic somatic diseases (particularly chronic pains), personality disorders, alcohol or other addictions and chronic sleep disorders.

Abrupt dose reduction or discontinuation may lead to the benzodiazepine withdrawal syndrome, followed by rebound phenomena - anxiety, insomnia, agitation. Most common symptoms of the withdrawal are irritability, increased perspiration, nausea and emesis, tremor, headache, muscle tension, dysphoria, insomnia, dysphoria, insomnia, tension and palpitation. Severe withdrawal symptomes include delirium, confusion, epilepsy seizures, psychotic states including hallucinations or paranoia. To prevent the withdrawal syndrome, it is most important to decrease the BZD doses gradually over several weeks. If the withdrawal syndrome manifests, low doses of BZD are reintroduced to ease the symptoms. Use of antiepileptics (e. g. carbamazepine) is also recommended is such cases.

Overdose
Overdose clinically manifests by somnolence, slurred speech, muscle hypotonia and respiratiory depression woth possible myocloni or coma followed by decreased blood pressure and low pulse. It is treated by the antagonist of benzodiazepine receptors - flumazenil.

List of commonly used benzodiazepines
thumb|300px|Nežádoucí účinky Alprazolamu


 * Alprazolam – pro svůj vysoce specifický anxiolytický účinek je využíván k léčbě úzkostných poruch spojených s depresí, panické poruchy, možná je i krátkodobá terapie nespavosti neurotického typu.


 * Diazepam – je dlouhodobě působící hypnotikum, má silné účinky anxiolytické, ale výrazně působí i hypnoticky, antikonvulzivně či myorelaxačně. Nástup účinku je velmi rychlý. Využíván je k léčbě agitovanosti s psychomotorickým neklidem, úzkostných stavů, u status epilepticus, u spastických stavů. Po delší době užívání je možný návyk. Dávkování je individuální, rozpětí široké – 2–50 mg, maximum dávky podávat na noc.


 * Bromazepam – podobné účinky jako diazepam, popisován je i antidepresivní účinek, využíván je při předoperační sedaci.


 * Klonazepam – kromě anxiolytického působení je využíván i jeho antikonvulzivní efekt, indikován u křečových stavů, epilepsie (vč. absencí). Využíván také k léčbě odvykacího stavu při závislosti na alkoholu. Ve srovnání s alprazolamem a bromazepamem má výraznější sedativní a hypnotické účinky.


 * Oxazepam – má kratší a slabší účinek než Diazepam, popisovány jsou minimální vedlejší účinky, proto také často využíván pro ambulantní pacienty.


 * Tofizopam – nepůsobí myorelaxačně, proto lze využít i u pacientů s myopatií – včetně myasthenia gravis.


 * Nitrazepam – dlouhodobě účinné hypnotikum používané při nočním či předčasném probouzení, má myorelaxační učinky (je vhodný u nespavosti dané bolestí při zvýšené svalovém tonu), nemá aktivní metabolity


 * Flunitrazepam – středně dlouho působící hypnotikum používané při obtížném usínání (význam jen historický, pro riziko zneužití a dlouhodobé účinky se již dlouho nepoužívá)

Anxiolytics
V této indikaci se používají látky s převažujícím účinkem anxiolytickým. Rozdělení benzodiazepinových anxiolytik podle poločasu eliminace (t 0,5; v závorkách jsou uvedeny obvyklé denní dávky pro anxiolytický účinek):


 * s dlouhým t1/2 (> 24hod):


 * diazepam (5–40mg), medazepam (10–60 mg), clobazam (20–30 mg), clonazepam (0,5–4 mg), chlordiazepoxid (10–50 mg),
 * jsou biotransformovány oxidací v játrech,
 * jejich eliminace je prodloužena u nemocných s poruchou jaterní funkce a u starších jedinců,


 * se středně dlouhým t1/2 (12–24 hod):


 * alprazolam (0,5–4 mg) bromazepam (3–15 mg),


 * s krátkým t1/2 (< 12 hod):


 * oxazepam (30–90 mg), tofizopam (50–300 mg), lorazepam (2–6 mg),
 * jsou metabolizovány konjugací s glukuronidy s podstatně nižší závislostí na jaterní funkci.

Hypnotics
Představují v současnosti léky volby v terapii nespavosti. Patří mezi tzv. hypnotika druhé generace.

Tato hypnotika potlačují REM spánek lehce nebo středně silně. Jaterní mikrosomální enzymy pod jejich dlouhodobějším vlivem nepodléhají indukci. U těchto léků je rozpětí mezi toxickými a terapeutickými dávkami (tj. farmakoterapeutické okno) široké.

Při opakovaném podání je riziko lékové závislosti menší než u barbiturátů. Abstinenční syndrom probíhá pod obrazem nespavosti, tremoru, v těžších případech jako epileptický záchvat, halucinace a delirium. Závažnost abstinečních příznaků závisí na posledních dávkách hypnotika (čím vyšší dávka, tím nebezpečnější projevy abstinenčního syndromu), na hodnotě biologického poločasu léku (čím kratší poločas, tím větší nebezpečí vyvolání abstinenčního syndromu).

Benzodiazepiny mají specifického antagonistu na BZ receptorech – flumazenil. S jeho využitím lze rychle zrušit efekt benzodiazepinů (nikoliv barbiturátů ani alkoholu).

Benzodiazepiny jsou synergisty všech léků tlumících CNS. Mají nepříznivé vlivy na paměťové a jiné kognitivní funkce (koncentrace pozornosti a úsudku, schopnost učení), což se může projevit jako amnezie, poruchy kontinuity vědomí, a to zejména u starších lidí. Nehodí se u lidí, u nichž se vyžaduje zvýšená pozornost a reaktivita (řízení motorového vozidla, obsluha strojů). Zesilují také účinky alkoholu a opačně alkohol inhibuje metabolizmus dlouhodobě působících benzodiazepinů (např. inhibice se projevuje ještě 10 hod po požití poslední dávky diazepamu).

Mezi hypnotiky existuje zkřížená tolerance a lze sem přiřadit i alkohol. Tím je vysvětleno, proč vlivem standardních dávek hypnotik nelze navodit dostatečný efekt u jedinců s anamnézou recentního nadměrného používání těchto hypnotik nebo alkoholu.

Léky obou skupin anxiolytik procházejí rychle placentární bariérou. Plodem jsou metabolizována pomaleji. Teratogenní efekt nebyl prokázán, ale někteří autoři popisují častější výskyt rozštěpů rtů, patra, nižší porodní hmotnost a délku u plodů matek, kde byly tyto léky používány v 1. trimestru těhotenství. Jsou-li podávána v posledním trimestru, pak mohou vést k toxickým projevům u novorozence (k letargii, hypotonii, hypotermii – tzv. "floppy infant") nebo k abstinenčnímu syndromu (třes, tachypnoe, křečové projevy aj). Proto se doporučuje vysadit anxiolytika již měsíc před porodem. Benzodiazepinová anxiolytika přecházejí do mateřského mléka a mohou vést k nadměrné sedaci kojence. Proto matky užívající anxiolytika se středním až dlouhým t1/2 by neměly kojit.


 * 1) Benzodiazepiny se silným účinkem hypnotickým a slabým anxiolytickým
 * 2) *Působí rovněž slabě myorelaxačně. Jejich účinek je tedy nespecifický.
 * 3) Krátce působící (do 6 hod po poslední dávce),
 * 4) *Midazolam – působí rovněž do 6 hod po poslední dávce. Používá se v premedikaci před krátkodobými chirurgickými nebo interními výkony – gastroskopie, kolonoskopie, stomatochirurgie.
 * 5) Středně dlouho působící (8–10 hod),
 * 6) *Flunitrazepam.
 * 7) Dlouhodobě působící,
 * 8) *Nitrazepam, flurazepam – vyznačují se reziduálními ranními účinky (ospalost) a možností kumulace.
 * 9) Benzodiazepiny se silným účinkem anxiolytickým a slabším hypnotickým,
 * 10) *viz anxiolytika výše.

Sedatives
Sedativa jsou látky vedoucí k uklidnění, útlumu duševní i motorické aktivity, k ospalosti a únavě. Používají se k uklidnění nemocných léčených např. pro hypertenzi, vegetativní dystonii (nadměrné pocení, palpitace, návaly horka) aj. Jejich toxicita je nízká.

Antiepileptics (anticonvulsives)
BZD patří mezi antiepileptika 2. generace; patří sem např.: klonazepam, diazepam, lorazepam (absence, status epilepticus).


 * status epilepticus vyžaduje i.v. diazepam, lorazepam, midazolam


 * mechanismus účinku BZD antiepileptik: potenciace účinku GABA (také valproát, barbituráty, vigabatrin, tiagabin)

Muscle relaxants
Benzodiazepiny patří mezi centrální myorelaxancia. Myorelaxancia:


 * Ovlivňují spasticitu (myotonolytika),
 * Tlumí mono- a polysynaptické reflexy v mozku a míše,
 * Působí v oblasti GABA, snižují vznik akčních potenciálů na nervových vláknech.

Benzodiazepiny:


 * Napomáhá účinku GABA, otevírají Cl kanály,
 * Relaxují svaly (myorelaxanc) i psychiku (anxiolytikum).

Do centrálních myorelaxancií patří kromě benzodiazepinů také baklofen.

Related atricles

 * Benzodiazepiny (pediatrie)
 * intoxikace benzodiazepiny
 * Antiepileptika
 * Anxiolytika
 * Hypnotika

Used literature