Hypoxic-ischemic encephalopathy

Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is a clinical-pathological entity that arises as a result of diffuse hypoxic-ischemic damage to the central nervous system in a full-term newborn. The most common cause is perinatal asphyxia. Periventricular leukomalacia develops in premature newborns under these conditions.

The extent of central nervous system damage depends on the severity of HIE. Mortality rates of 25-50% are reported for severe forms of HIE. Death usually occurs within the first week of life due to multi-organ failure. About 80% of children with severe HIE who survive have serious complications, including cerebral palsy, psychomotor retardation, deafness, blindness, epilepsy. In indicated cases, the consequences of HIE can be mitigated using controlled hypothermia.

Pathophysiology
Asphyxia → cytotoxic cell damage → cytotoxic edema (reversible changes) → vasogenic edema (irreversible changes).

Note: Brain edema that occurs during HIE can progress in the form of cytotoxic edema even if it is possible to quickly stabilize the cerebral perfusion pressure.
 * 1) Early stage - the stage of primary loss of neurons by necrosis
 * 2) * The consequence of the collapse of the cell's energy metabolism due to membrane instability and dysfunction, ion imbalances, the influence of NO, oxygen radicals, nitrites, excitotoxicity of amino acids, activation of inflammatory cells, cell necrosis, the possibility of starting apoptosis play a significant role.
 * 3) Late phase – the phase of secondary loss of neurons by apoptosis (2-12 hours after the acute insult).
 * 4) * Consequence of apoptosis and the response of activated microglia.

HIE results from cerebral hypoxia and ischemia caused by systemic hypoxemia and reduced cerebral blood flow. In asphyxia, as a result of hypoxia and hypercapnia, the blood flow through the brain increases with the simultaneous redistribution of cardiac output to essential organs (brain, heart, adrenal glands). Adrenaline secretion increases and thus blood pressure rises. In adults, cerebral autoregulation maintains constant cerebral blood flow despite fluctuations in systemic blood pressure (60–100 mm Hg). In newborns, this autoregulation seems to work only when the systemic BP fluctuates slightly. In a neonate affected by acute asphyxia, after exhaustion of early compensatory mechanisms, cerebral blood flow becomes dependent on systemic BP. As BP falls, cerebral blood flow falls below a critical value and brain damage develops due to reduced blood supply and lack of oxygen. An energy failure occurs intracellularly. The temperature of the brain decreases and neurotransmitters (GABA) are released. These changes reduce oxygen demands in an effort to minimize the impact of asphyxiation. The extent of final neuronal damage depends on the duration and severity of the initial insult as well as on reperfusion injury and apoptosis.

Activation of excitatory amino acid (EAA) receptors plays a critical role in the pathogenesis of HIE. During brain hypoxia/ischemia, the uptake of glutamate (the main excitatory neurotransmitter) is impaired, resulting in high synaptic levels of glutamate and increased activation of EAA receptors (NMDA, AMPA, kainate receptors). These receptors are permeable to Ca2+ and Na+. Accumulation of these ions with concomitant failure of the energy-demanding Na+/K+ATPase leads to rapid cytotoxic edema and cell death (necrosis). Increased intracellular calcium leads to programmed cell death. Developing oligodendroglia are highly susceptible to hypoxia/ischemia, especially excitotoxicity and free radical damage. This white matter damage may underlie learning and memory impairments in children with HIE.

After hypoxia/ischemia, intracellular calcium concentration subsequently rises due to activation of NMDA receptors, release of calcium from intracellular stores (mitochondria and endoplasmic reticulum) and due to impaired excretion of calcium from the cell. An increased concentration of intracellular calcium leads to the activation of phospholipases, endonucleases, proteases leading to apoptosis, and in some neurons also NO-synthetase. Activation of proteases and endonucleases damages the cytoskeleton and DNA.

During the reperfusion period, the production of free radicals increases due to the activation of cyclooxygenase, xanthine oxidase and lipoxygenase. Newborns have an immature defense against antioxidants. Free radicals can lead to lipid peroxidation, DNA and protein damage, and can trigger apoptosis. Free radicals can form highly toxic peroxynitrite with NO. Activation of NMDA receptors transiently increases NO concentrations in the initial phase of hypoxia. As a result of the inflammatory response to cerebral ischemia, NO production increases (the second surge) - detectable up to 4-7 days after the insult.

Inflammatory mediators (cytokines – e.g. interleukin 1b – and chemokines) are also involved in brain damage.

6–24 hours after the initial damage, a new phase of neuronal damage occurs ("delayed phase of neuronal damage") characterized by mitochondrial dysfunction and the initiation of the apoptotic cascade.

Other factors that influence outcome are IUGR, pre-existing brain pathology and brain malformations, frequency and severity of seizures.

Clinical image

 * We evaluate clinical symptomatology according to classification schemes - most often Sarnat and Sarnatová or Levene et al.

Klasifikace dle Sarnatových

 * I. stupeň (mírná HIE):
 * Hyperexcitabilita, hyperreflexie, hypertonie, prodloužené bdění, zornice normální, ev. mydriáza, Moro s nízkým prahem výbavnosti, nejsou přítomny křeče.
 * Prognóza: symptomatologie odeznívá během 1–3 dnů, je vhodné sledování na JIPN, ale většina dětí nevyžaduje další neurologické sledování.


 * II. stupeň (středně těžká HIE):
 * Snížené reflexy (sací, úchopový, Moro), hypotonie, letargie, apatie střídá dráždivost, snížená spontánní hybnost, resp. patologické pohyby: „pedalling“ = šlapání na kole, „boxing“ = boxování, palce sevřené v pěst, bradykardie, centrální apnoe, poruchy sání, mióza, subtilní křeče.
 * Prognóza: příznaky se objevují většinou ihned po narození, přetrvávají 3–7 dní, je vhodné sledování na JIPN, dlouhodobé následky má 15–30 % dětí, zpravidla jde o děti, kde počáteční symptomatologie přetrvává déle než 1 týden.


 * III. stupeň (těžká HIE):
 * Stupor či kóma, postupně vývoj decerebrační rigidity, minimální spontánní pohyblivost, absence reakcí na nociceptivní podnět, hyporeflexie/areflexie, areaktivní zornice, centrální apnoe, farmakologicky obtížně zvladatelné křeče.
 * Prognóza: v prvních 12 hodinách dochází k mírnému zlepšení vědomí, které je však následováno dalším zhoršením až mozkovou smrtí, 50 % novorozenců má trvalé následky, 50 % novorozenců zemře.

Diagnostika – zobrazovací metody a další vyšetření

 * magnetická rezonance mozku – vhodná k diagnostice, sledování vývoje postižení a určení prognózy;
 * ultrazvuk mozku – nižší senzitivita;
 * elektroencefalografie – ke zhodnocení rozsahu postižení a diagnostice subklinických křečí;
 * vyšetření sluchu a zraku.

Patologická anatomie
Klinicko-patologický obraz záleží na závažnosti inzultu, době proběhlé od inzultu a na tom, zda mozek byl postižen prostou asfyxií nebo šlo o kombinaci asfyxie a ischemie.
 * asfyxie → edém mozku, selektivní neuronální nekróza, léze podkorové šedi;
 * asfyxie + ischemie → „watershed“ ischemie (periventrikulární leukomalacie - kortikální a subkortikální leukomalacie), fokální ischemie (fokální léze v povodí a. cerebri anterior, a. cerebri media a parasagitální léze).

Hypoxicko-ischemické poškození mozkové kůry – locus minoris resistentiae: Hypoxicko-ischemické poškození bílé hmoty – periventrikulární locus minoris resistentiae:
 * spodní části sulků;
 * III. – V. vrstva.
 * mírná regrese (edém, zduření astrocytů);
 * parciální nekróza;
 * kompletní nekróza (leukomalacie).

Pozdní následky hypoxicko-ischemické encefalopatie:
 * minimální mozkové léze;
 * korové dysgeneze;
 * ulegyrie (původně normálně vytvořené závity, které byly sekundárně nepravidelně zprohýbané a zúžené; závity jsou tuhé, zaniklé neurony byly nahrazeny glií);
 * pseudocysty – multifokální cystická encefalopatie (kůra i bílá hmota jsou prostoupeny množstvím dutin oddělených gliofibrózními septy);
 * status mramoratus (mramorované a zmenšené striatum či thalamus; vzniká v důsledku zániku neuronů, gliosy a hypermyelinizace).

Terapie

 * Komplexní opatření jako při asfyxii/hypoxii: zajistit ventilaci a perfúzi včasnou kardiopulmonální resuscitací, stabilizace pacienta, minimální manipulace s pacientem.
 * Léčba všech orgánových selhání – oběhového, ventilačního, selhání ledvin, jater a koagulopatie.
 * Udržování rovnováhy vnitřního prostředí (normoglykemie, normokalcemie).
 * Léčba křečí.
 * Termomanagement.
 * Řízená hypotermie – zahájit do 6 hodin od inzultu, tělesná teplota se udržuje 34±0,5 °C po dobu 72 hodin.

Související články

 * Kardiopulmonální resuscitace novorozence
 * Hypoxie novorozence
 * Diagnostika stavu plodu v těhotenství a při porodu • Intrapartální monitorace plodu • Hypoxie plodu

Externí odkazy

 * Doporučený postup ČNeoS (2019): ŘÍZENÁ HYPOTERMIE V LÉČBĚ HYPOXICKO – ISCHEMICKÉ ENCEFALOPATIE