Sonic Hedgehog gene

Gen Sonic Hedgehog je asi nejznámějším členem rodiny hedgehog (hh), tj. rodiny genů, jejichž produkty jsou signální molekuly velmi účinné zejména v embryonálním vývoji. Samotné pojmenování hedgehog je odvozeno od podoby larev octomilky s mutací v genu hh – tyto larvy mají ostnatá bříška a připomínají ježka. Sonic hedgehog byl pojmenován po hrdinovi počítačové hry Sonic the Hedgehog.

Gen Sonic Hedgehog má nezastupitelnou funkci při: thumb | 220px | Gradient Shh při vývoji nervové trubice. thumb | 220px | Role gradientu Shh při vývoji anteroposteriorního uspořádání končetin.
 * vývoji dorzoventrálního uspořádání nervové trubice;
 * vývoji anteroposteriorního uspořádání končetin;
 * vývoji středových struktur CNS.

Protein Sonic Hedgehog (Shh)
Protein Sonic Hedgehog (Shh) je signální protein s vysoce konzervovanou N-koncovou oblastí a variabilnější C-koncovou oblastí. K aktivaci Shh musí být nejprve z propeptidu odštěpen signalizační protein, zbylý proteinový řetězec je následně glykosylován.

Kroky signalizace Shh

 * 1) V cytosolu štěpen autoproteázovou aktivitou C-koncové oblasti na aktivní N-koncovou a neaktivní C-koncovou (ta se signalizace neúčastní).
 * 2) N-koncová část se během štěpení kovalentně váže na cholesterol, následně N-koncový peptid (19 kDa) opouští buňku, ale zůstává vázán na jejím povrchu.
 * 3) Za katalýzy produktu jiného genu (u Drosophily gen disp) uvolněn N-koncový peptid z mateřské buňky (tj. z buňky, kde byl vytvořen).
 * 4) Vazba na receptor Patched (Ptc) na povrchu cílové buňky (cholesterol vázaný na N-koncový peptid tuto vazbu usnadňuje).
 * 5) Ptc inhibuje transmembránový protein smoothed (smo), tj. za normálního stavu je signalizační aktivita proteinu smo inaktivována prostřednictvím Ptc.
 * 6) Ptc asociován s G-proteiny a vazbou na Shh se inaktivuje.
 * 7) Vazba Shh na Ptc inhibuje jeho účinek na smo, který je tímto aktivován k intracelulární signalizaci.
 * 8) Smo spouští signalizační kaskádu, na jejímž konci stojí transkripční faktor Gli s motivem zinkových prstů.
 * 9) Gli vstupuje do jádra, váže se na specifické sekvence DNA a ovlivňuje transkripční aktivitu určitého genu cílové buňky.

Mutace v genu Shh
Gen Shh je exprimován v notochordu, prechordální ploténce a také spodině nervové trubice a ovlivňuje vývoj především předního mozku.
 * SHH indukuje expresi NKX2.1 pro telencefalon.
 * SHH indukuje expresi PAX2 inhibujícího vliv PAX6 ve střední čáře a iniciující tak rozdělení primordia očí a přilehlé oblasti na párovou.

Mutace v jeho sekvenci proto mohou vést mimo jiné k holoprozencefalii, tj. k vývojové vadě zahrnující chybění středních kraniofaciálních struktur. Projevy onemocnění vykazují výraznou variabilitu od defektů zahrnujících pouze vytvoření jediného horního řezáku nebo jedné dutiny nosní po kyklopismus nebo splynutí mozkových hemisfér.