Cowden's syndrome

, syn. syndrom mnohočetného hamartomu, je autosomálně dominantní porucha způsobená mutací tumor supresorového genu PTEN. Prevalence se odhaduje 1 na 200.000. Syndrom je spojen vedle vzniku někdy jen málo patrných poruch s vysokým rizikem rozvoje karcinomu prsu, štítné žlázy a endometria.

Jako Lhermitte-Duclosova nemoc se označuje extrémně raritní dysplastický gangliocytom mozečku. Pravděpodobně se jedná o hamartom, vyskytuje se obvykle jako součást syndromu Cowdenové.

Klinický obraz
Hlavním rysem onemocnění jsou četné hamartomatózní léze. Typický klinický obraz zahrnuje mukokutánní léze (trichilemomy v obličeji, akrální keratóza a papilomatózní papuly), makrocefalii a zvýšené riziko vzniku nádorů prsu, štítné žlázy a karcinomu endomentria. Často bývají i hamartomatózní polypy v gastrointestinálním traktu, které nelze histologicky odlišit od polypů při juvenilní polypóze, byly popsány i další polypy na podkladě ganglioneuromu, lipomu, fibromu a inflamatorní polypy. Součástí makrocefalie může být i hypoplasie maxily a mandibuly a z toho plynoucí mikrostomie. Mohou se objevit nadpočetná žebra, hrudník může být deformován ve smyslu pectus excavatum. Poměrně běžným nálezem je glykogenová akantóza jícnu. Lipomy se mohou objevit i v podkoží. Součástí syndromu může být i porucha vývoje mozku, do obrazu syndromu mohou spadat i poruchy autistického spektra nebo mentální retardace.

Diagnostika
Diagnostická kritéria pro stanovení pracovní diagnózy (Pilarsky 2013) vycházejí z klinického obrazu. Rozlišují se:
 * 1) Hlavní kritéria:
 * 2) * Lhermitte-Duclosova nemoc,
 * 3) * gastrointestinální hamartomy v počtu tři a více,
 * 4) * makrocefalie (97. percentil a více),
 * 5) * karcinom prsu,
 * 6) * epiteliální nádor endometria,
 * 7) * folikulární karcinom štítné žlázy,
 * 8) * makulární pigmentace na glans penis,
 * 9) * mnohočetné mukokutánní léze (alespoň jedno z následujících):
 * 10) ** mnohočetné trichilemomy (tři a více, nejméně jeden potvrzen histologicky),
 * 11) ** akrální keratóza (tři a více lézí),
 * 12) ** mukokutánní neuromy (tři a více),
 * 13) ** orální papilomatóza.
 * 14) Vedlejší kritéria:
 * 15) * poruchy autistického spektra,
 * 16) * malignita tlustého střeva,
 * 17) * jícnová glykogenová akantóza (tři a více lézí),
 * 18) * lipomy (tři a více),
 * 19) * mentální retardace (IQ pod 75),
 * 20) * konvenční renální karcinom,
 * 21) * testikulární lipom,
 * 22) * papilární karcinom štítné žlázy (vč. folikulární varianty papilárního karcinomu),
 * 23) * strukturální léze štítné žlázy,
 * 24) * vaskulární anomálie.

V případě negativní rodinné anamnézy jsou diagnostická kritéria splněna, pokud nastane jedna z následujících možností.
 * 1) Splněna jsou nejméně tři hlavní kritéria. Nejméně jedno z nich ovšem musí být Lhermitte-Duclosova nemoc, gastrointestinální hamartomy nebo makrocefalie.
 * 2) Jsou splněna libovolná dvě hlavní a tři vedlejší kritéria.

V případě pozitivní rodinné anamnézy (příbuzný s Cowdenové syndromem nebo s prokázanou mutací PTEN) jsou diagnostická kritéria splněna, pokud nastane jedna z následujících možností.
 * 1) Jsou splněna libovolná dvě hlavní kritéria.
 * 2) Je splněno jedno hlavní a jedno vedlejší kritérium.
 * 3) Jsou splněna tři vedlejší kritéria.

Molekulární biologie
Zhruba 80 % pacientů s klinicky diagnostikovaným Cowdenové syndromem má zárodečnou mutaci v genu PTEN (phosphatase and tensin homolog). Gen PTEN se nachází na chromosomu 10q23.3. Kóduje protein s aktivitou fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát 3-fosfatázy, jehož aktivita vede k útlumu signalizace AKT/PKB signalizační kaskády. Jedná se tedy o tumor supresorový gen. Odlišné mutace stejného genu způsobují i fenotypově odlišný Bannayan-Riley-Ruvalcabaův syndrom.

Syndrom s prokázanou mutací PTEN se označuje jako Cowdenové syndrom 1. Zbylých zhruba 20 % případů bez prokázané mutace genu PTEN je způsobeno mutací jiného genu zasahujícího do AKP/PKB signalizační kaskády. V současnosti je známých šest molekulárních variant Cowdenové syndromu:
 * – mutace genu PTEN,
 * – mutace podjednotky B sukcinátdehydrogenázového komplexu (SDHB),
 * – mutace podjednotky D sukcinátdehydrogenázového komplexu (SDHD),
 * – hypermetylace promotoru genu KLLN, který sdílí transkripční místo s PTEN,
 * – mutace genu PIK3CA,
 * – mutace genu AKT1.

Související články

 * Mechanismy vzniku nádorů‎
 * Tumor supresorové geny

Externí odkazy

 * Kalkulačka na PTEN skóre
 * Kalkulačka na PTEN skóre