Antipsychotics

náhled|100mg tiapridal v ampuli Antipsychotics (previously also referred to as neuroleptics) are drugs intended primarily for the treatment of psychoses – diseases manifested by disorders of thinking (delusions) and perception (hallucinations). As medications of second choice, they can be used for bipolar affective disorders, or unamanagable anxiety, depression, or to supress agitation, aggression, and psychomotor restlessness. Antipsychotics act primarily as dopamine receptors antagonists.

We divide them into two or three generations:


 * 1st generation, the so-called classic or typical (previously referred to as neuroleptics) – they have a strong sedative effect, but they might not be effective enough in the treatment of negative symptoms and are also characterized by serious side effects arising from the blockage of dopaminergic neurons in the extrapyramidal pathways;
 * 2nd generation, the so-called atypical antipsychotics – extrapyramidal side effects are minimal, they work in therapy of negative symptoms (autism) and are suitable for maintenance therapy (schizophrenia).
 * 3rd generation, so-called dopamine system stabilizers -  the newest substances (aripiprazole, brexpiprazole) act as partial D2 receptors agonists, stabilizing the mesolimbic dopaminergic system. They do not have extrapyramidal side effects and do not cause hyperprolactinemia. Sometimes, they are classified in a separate third generation, other times they are classified as the second one.

Mechanism of action
The basis of the effect is the blockade of receptors and reduction of neurotransmitter effect on the CNS. Dopamine and partially serotonin receptors anatagonism is the most important for their effect. The classic antipsychotics also have an anatagonistic effect on noradrenaline, acetylcholine, or histamine receptors, but this moslty causes undesirable effects.

thumb|300 px|Dopaminergní systémy thumb|300px|Zapojení dopaminu v okruhu bazálních ganglií Antipsychotics in the CNS integrate with three dopaminergic systems:


 * mesolimbic,
 * nigrostriatial and
 * tuberoinfundibular.

An interaction of the neurons of the mesolimbic system is important for the antipsychotic effect, the others are more responsible for side effects. Disruption of the nigrostriatial pathways leads to motoror effects (tremor, hypertonic-hypokinetic syndrome) − parkinsonisms. When the tuberoinfundibular neurons are blocked, there are unwanted vegetative effects − disruptions of the menstrual cycle. The D2 receptors are the most important for the antipsychotic effect− substances with the greates affinity for them are the most effective.

(Dopaminergní systémy a funkce dopaminu znázorňují obrázky "Dopaminergní systémy" a "Zapojení dopaminu v okruhu bazálních ganglií" v tomto článku.)

Effects
Mental and motor depression útlum (apathy, drowsiness, reduced initiative), lowers aggression and restlessness.

Side effects
Due to their low selectivity, classic antipsychotics tend to have many side effects, which result from the blockade of a number of receptors.

Blockade of α1 - orthostatic hypotension, erectile dysfunction,

Muscarinic receptors blockade - dry mouth, dry mucous membranes, ucho v ústech, suchost sliznic, accommodation disorder, urinary retention, constipation,

Blokade of dopamine receptors of the basal ganglia - extrapiramidal side effects: parkinsonism, acute dyskinesia, tarditive dyskinesia, akathisia,

Histamine receptors blockade - sedation.

Pharmacokinetics
Bioavailability after oral administration tends to be low, especially with chopromazine, lemomepromazine. When it comes to dosage, there are big differences in the doses for individual patients. For a fast onset effect, we choose an i.v. application. For a long-term maintenance treatment, depot parenteral forms with an extended release (haloperidol, fluphenazine) can be chosen.

Elimination half-lives tend to be moderate to long (10–35 hrs.) and the metabolites of antipsychotics tend to be effective as well.

The volume of distribution is usually large and it takes a long time to reach a steady state concentration.

Representatives
Classic antipsychotics are divided according to their effect into


 * sedative (chlorpromazine, levomepromazine, chlorprothixen, flupenthixol, zucopenthixol) and
 * incisive (haloperidol, melprenone, fluphenazine).

Less practical is the division by chemical structure into


 * phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine, fluphenazine),
 * thioxanthenes (chlorprothixene, flupenthixol, zuclopenthixol) and
 * butyrophenones (haloperidol, melprenone).

thumb|150px|chemická struktura haloperidolu thumb|150px|ester haloperidolu – depotní haloperidol dekanoát

Sedative

 * chlorpromazin:první antipsychotikum zavedené do praxe 1952, znamenal průlom terapie psychóz – umožnil farmakoterapii, dodnes se používá, i.v. pro zvládnutí akutních záchvatů, pro terapii škytavky


 * levomepromazin:zklidňující účinky − agresivní pacienti, také hypnotický účinek – nespavost, při neuralgii trigeminu


 * chlorprothixen:vlastnosti podobné levomepromazinu - sedativní efekt


 * flupentixol:k terapii schizofrenie i deprese, podání p.o. i depotně i.m.


 * zuclopenthixol

Incisivní
Mají silný anipsychotický účinek (silní D2 antagonisté), mají výrazné extrapyrimidální účinky, mají ale slabší sedativní afekt (pouze slabí H1 antagonisté).


 * haloperidol:velmi často používaný, nižší riziko nežádoucích účinků (anticholinergních, ortostatické hypotenze)


 * melperon:indikace: poruchy chování ve stáří - neklid, zmatenost


 * flufenazin:časté podání depotně ve formě dekanoátu k udržovací léčbě schizofrenie

Atypická antipsychotika
Mají nižší výskyt nežádoucích účinků, zejména extrapyramidálních (odtud atypická), ale i kardiovaskulárních či sexuálních dysfunkcí. Také terapeutické spektrum je širší. Zahrnuje jak terapii pozitivních příznaků (halucinace, bludy, dezorganizace myšlení, agresivita, agitovanost), tak negativních (autismus, hypobulie, emoční a afektivní oploštěnost). Jsou účinná i u pacientů, kde terapie klasickými antipsychotiky nevedla ke zlepšení stavu.

Mechanismus účinku
Ovlivňují jiné spektrum neurotransmiterů než klasická. Jejich efekt na striatum je oproti klasickým antipsychotika nižší, stejně jako jejich afinita k D2 receptorům. Některá blokují více receptory serotoninové (5-HT2) než dopaminové. Blokáda 5-HT receptorů potom vede ke snížení inhibičního vlivu na dopaminergní systém a to vede k potlačení negativních symptomů psychóz.

Farmakokinetika
Eliminační poločasy jsou středně dlouhé (6–12 hod.), distribuční objemy malé. Farmakokinetické parametry se u atypických antipsychotik často liší léčivo od léčiva, jelikož se liší i struktury jejich molekul.

Klasifikace
Zatím se rozdělují dle vlivu na jednotlivé receptory. Fakt, že jednotlivé skupiny ovlivňují různé receptory, nemá zásadní vliv na jejich účinek či indikaci.

Selektivní antagonisté D2, D3 receptorů
Antagonizují pouze D2, D3 receptory, nízký výskyt extrapiramidálních účinků, mohou vyvolávat hyperprolaktinémii


 * sulpirid:v nižších dávkách působí na příznaky negativní a depresivní, ve vyšších na pozitivní, má i prokinetický účinek, absorpce po p.o. aplikaci je malá, může způsobit hyperprolaktinémii, indikace: schizofrenie, depresivní porucha, psychomotorický neklid


 * amisulprid:indikace: léčba schizofrenie, dystymie


 * thiaprid:indikace: poruchy chování ve stáří, agresivita, chronické algické stavy

SDA (antagonisté serotoninových a dopaminových receptorů)
thumb|200px|Risperidon – injekční forma thumb|200px|RISPOLEPT® tab. s obsahem risperidonu Blokují především receptory dopaminové, serotoninové, α1 adrenergní.

Nežádoucí účinky bývají mírné a podobné u všech zástupců - bolesti hlavy, sedace, tachykardie, prodloužení QT intervalu, ortostatická hypotenze, poruchy erekce, hyperprolaktinémie, zvýšení hmotnosti


 * risperidon:jedno z nejčastěji používaných atypických antipsychotik, i u negativních příznaků schizofrenie, indikace: psychózy všeho druhu, manická bipolární afektivní porucha, poruchy chování - agresivita, autismus


 * paliperidon:indikace: léčba schizofrenie, k dispozici i v depotní formě jako paliperidon palmitát


 * ziprasidon:má také také antidepresivní účinek, neovlivňuje tělesnou hmotnost, indikace: schizofrenie, bipolární afektivní porucha


 * sertindol:výrazně prodlužuje QT interval

MARTA (multireceptoroví antagonisté – multi acting receptor targeting antipsychotics)
Antagonizují dopaminové, serotoninové, α1 adrenergní, ale i histaminové a muskarinové receptory.


 * klozapin:účinkuje i u pacientů, kteří nereagují na léčbu jinými antipsychotiky, v 1–2 % případů se vyskytuje agranulocytóza - nutná kontrola KO, nežádoucí účinky extrapyramidální nejsou, ale výrazné jsou nežádoucí účinky z blokády α1, muskarinových a histaminových receptorů – ortostatické hypotenze, ospalost, nárůst tělesné hmotnosti


 * olanzapin:spektrum ovlivnění receptorů je podobné klozapinu, ale nehrozí agranulocytóza, nežádoucí účinky: ospalost, přibývání na váze, indikace: schizofrenie, smíšená bipolární afektivní porucha, rizika a KI: věk nad 75, demence, Parkinsonova choroba


 * quetiapin:působí také antidepresivně, redukuje kognitivní deficit, nežádoucí účinky: somnolence, ortostatická hypotenze, zvýšení hmotnosti, indikace: schizofrenie, bipolární afektivní porucha


 * zotepin:nežádoucí účinky: somnolence, navýšení hmornosti

Ostatní látky - antipsychotika 3. generace
Jsou tvz. dopaminergní stabilizátory, působí jako parciální agonisté na D2 receptorech. Nezvyšují hladinu prolaktinu a mají minimální extrapyramidové účinky.


 * aripiprazol:parciální D2, D3 agonista, 5-HT blokátor, dobře tolerovaný, NÚ: spavost, nauzea, akatizie


 * brexpiprazol:indikace: schizofrenie, depresivní příhody, NÚ: infekce HCD, akatizie, zvýšení tělesné hmotnosti, metabolismus a lékové interakce: je substrátem CYP2D6 a CYP3A4

Indikace
Antipsychotika mají nezastupitelný význam v psychiatrických indikacích:


 * psychotické poruchy – schizofrenní a schizoafektivní poruchy – použití vyžaduje zkušenosti, je složité
 * agitovanost, agresivita – haloperidol nebo levomepromazin parenterálně
 * úzkostné a další poruchy – také behaviorální poruchy, demence – nižší dávky

Dále se dají použít v indikacích nepsychiatrických jako:


 * antiemetika – v nízkých dávkách, haloperidol – zvracení po opioidech, tiethyperazin - antiemetikum proti zvracení všeho druhu (původně typické antipsychotikum, v psychiatrii se dnes nepoužívá)
 * hypnotika – levomepromazin u nezvládnutelných nespavostí
 * v anesteziologii – neuroleptanalgezie
 * v neurologii – poruchy hypotonicko-hyperkinetického typu (Huntingtonova chorea)

Nežádoucí účinky
Ty, které vyplývají z blokády konkrétních receptorů, můžeme snadno predikovat - jsou shrnuty v následující tabulce:

Ostatní, nepredikovatelné jsou vzácné, ale závažné:


 * maligní neuroleptický syndrom − horečka, svalová rigidita, poruchy vědomí, život ohrožující
 * agranulocytóza

Kontraindikace
Relativní:


 * komatózní stavy
 * intoxikace sedativními látkami − ethanol, barbituráty

Absolutní:


 * Parkinsonova nemoc
 * neuroleptický maligní syndrom
 * poruchy krvetvorby
 * glaukom − u antipsychotik s anticholinergními úč.
 * hypertrofie prostaty a stavy se ztíženou střevní pasáží

Interakce

 * antiepileptika − snížení účinku
 * léčiva prodlužující QT interval – zvýšené riziko komorových arytmií
 * léčiva snižující tlak
 * anticholinergika
 * tricyklická antidepresiva – zvýšení koncentrace blokádou metabolismu

Related articles

 * Psychofarmaka
 * Neuroleptika (pediatrie)
 * Schizofrenie

Used literature