Therapy of diabetes mellitus/PGS

Therapy of DM
The main purpose of the diabetes treatment is to achieve the long-term normoglycemia or at least to get as closer to its rates as possible (www.diab.cz). The treatment of the evry patient with diabetes must always include non-pharmacological measures, such as the elected diet and physical activity considering the age, type of the diabetes, patient's body mass and the presence of the other associated comlications. According to the situation, we select the diabetic diets with 175 g, 200 g or 225 g of sugars or the reducing diets (svačina a spol., 2008). Physical activity (for example walking for at least 30 minutes a day) is the essential part of the treatment. Pharmacological treatment differs according to the type of diabetes (Škrha, 2009). Type I diabetes requires insulin treatment from the beginning. Therapy of the type II diabetes immediately begins with metformin treatment together with lifestyle measurements. The further procedures are mentioned below. The self-evident part of the patient's complex treatment is therapy of the associated deseases.

Treatment plan for the type I DM
includes an individual diet regimen (regulated food consumption) accompanied by the appropriate lifestyle (everyday physical activity and the exclusion of smoking), targeted education of the patient and his family members, insulin treatment and therapy of the further diseases. The physiological basis of insulin treatment are intensive insulin regimens with insulin application at least three times a day. In these regimens are combined short-acting types of insulin, which are applicated before the main dishes, and one or two doses of long-acting types of insulin, which at least partially imitate physiological inuslin secretion (so-called prandial and basal insulin). In indicated cases it's necessary to think about an insulin pump application.

Inseparable part of the diabetes type I treatment is glycemia self-monitoring (self-contol), which is accomplished by the patient with help of the glycemic profiles and particular glycemia rates. The treatment of type I diabetes is provided either by a diabetologist or an internal medicine physician with relevant erudition. Treatment plan for the type II DM newly reccomends immediately after diagnosing and simultaneously wuth non-pharmacological measures to start the metformin treatment and add the others PGS in combination with it.

If the combination of all peroral antidiabetics and all measures is not enough to reach the required diabetes compensation, it's necessary to think about an appropriate insulin treatment. The part of the therapy is an individually suggested self-control of the glycemia. Controls of the patient with type II DM take place every 3-6 months, in case if the patient's condition doesn't require the other frequency. The details are mentioned in standards of medical care in type II diabetes (www.diab.cz).

Peroral antidiabetics
• biguanides (metformin) • derivatives of the sulfonylurea (glimepirid, gliklazid, gliquidon, glipizid and glibenclamid) • glinids (repaglinid) • substances with the incretin effect (exenatid, liraglutid, vildagliptin, sitagliptin) • thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone) • alpha-glucosidase inhibitors (akarbóza)

The main principle is to begin the treatment with the lower doses. If the effect is insufficient, the dose increases, however the usage of the combination of antibiotics with different mechanism of action is more prefered than the increasment of the dose to its maximum. Biguanides (bg) effect particularly the liver insulin resistance, less the peripheral insulin resistance. The only deputy of this group that is used in clinical practice is metformin, which has the lowest risk of lactate acidosis as the treatment complication. It's applicated in one or two doses per day and it doesn't cause the hypoglycemia. There are also fixed combinations su+bG (glibenclamid a metformin). In patients with type II DM it's appropriate to begin the metformin monotherapy with the application of the lowest dose once or twice a day. The chronic maintenance dose usually doesn't exceed 1700–2000 mg per day. If the metmorfin monotherapy doesn't reach the satisfying compensation, it's combinated with an antidiabetic agent of the other type, beginning with the lowest dose. Metmorfin if contraindicated in case of the renal insufficiency (creatinine above 130 umol/l), heart failure, dehydration and hypoxia or shock conditions. There're no age restrictions that can be contraindication for metformin treatment.

Sulfonylureové (su) deriváty zvyšují sekreci inzulinu. Přidávají se do kombinace k metforminu, pokud s ním není dosaženo požadovaného efektu. v praxi se používají preparáty druhé generace lišící se vzájemně rychlostí nástupu účinku, dobou trvání hypoglykémizujícího efektu, způsobem eliminace a vedlejšími účinky. Patří sem glimepirid, gliklazid, gliquidon, glipizid a glibenclamid. su podáváme v nejmenších možných dávkách 1–2× denně. Hlavním rizikem léčby je hypoglykémie, léčbu provází přírůstek hmotnosti (méně u glimepiridu a nejsilněji u glibenclamidu).

Při zahájení léčby u jedinců s hmotnostním indexem pod 25 kg/m2 se doporučují spíše krátce působící preparáty (glipizid, gliklazid), které se též přidávají k primárně nasazenému metforminu. začíná se nejnižší dávkou a při nepostačující kompenzaci po několika týdnech se zvyšuje na průměrnou dávku (obvykle na dvoj- až trojnásobek) denně. není-li stav uspokojivý, je možno zvolit i déle působící su (např. glibenclamid), ale upřednostňují se stále více jiná pad, zejména glimepirid či gliklazid. u mladších diabetiků 2. typu s rizikem kardiovaskulárního postižení je vhodný glimepirid, který navíc vykazuje nízké riziko hypoglykémie a má výhodné dávkování 1× denně. Gliklazid je vhodný zejména u mladších diabetiků s manifestací nemoci před 55. rokem věku. při chronické terapii se nedoporučuje překračovat střední dávky pad!!! (Glibenklamid 10 mg, Glipizid 10 mg, Gliklazid 160 mg, Gliklazid mR 60 mg, Glimepirid 2 mg). Při terapii deriváty su je nutno brát v úvahu jejich vedlejší účinky a lékové interakce su (s obzvláštní důsledností u starších polymorbidních jedinců). Při glykémii kolem 15 mmol/l nelze očekávat od zvýšení dávky perorálního antidiabetika další efekt a je nutno uvažovat o zásadní změně terapie (viz níže). glinidy ovlivňující prandiální vzestup glykémie se vyznačují rychlým nástupem a relativně krátkým působením na sekreci inzulinu, takže jejich efekt je fyziologičtější než u derivátů sulfonylmočoviny, neboť nevyvolávají protrahovanou hyperinzulinémii. Podávají se před hlavními jídly, tedy třikrát denně, např. repaglinid 0,5 mg, 1 mg a 2 mg tbl. antidiabetika s inkretinovým efektem se zavádějí jako deriváty nebo analoga glp-1 (glukagonu podobnému peptidu-1), k nimž patří exenatid či liraglutid (tzv. inkretinová mimetika), nebo inhibitory dipeptidylpeptidázy iv (dPP iv), která fyziologicky inaktivuje GlP-1 (tzv. gliptiny, k nimž patří vildagliptin nebo sitagliptin). tato perspektivní skupina zlepšuje sekreci inzulinu z b-buňky závislou na glukóze a má řadu dalších efektů (např. zpomalené vyprazdňování žaludku, snížení chuti k jídlu ap.). Preparáty jsou navrženy do kombinační terapie s metforminem či deriváty sulfonylmočoviny. thiazolidindiony (glitazony) snižují inzulinovou rezistenci, kdežto sekrece inzulinu není ovlivněna. Používá se rosiglitazon (4 mg, 8 mg) nebo pioglitazon (15 mg, 30 mg tbl.) v kombinační terapii s metforminem nebo derivátem sulfonylmočoviny. v monoterapii se nepoužívají. Při léčbě může docházet k retenci tekutiny, proto se glitazony nepodávají u srdečního selhání, edémových stavů a dále v těhotenství. obecně má tato skupina řadu efektů, z nichž mnohé nejsou dosud objasněny, a proto se doporučuje při jejich použití pacienta důsledně klinicky sledovat

Inzulinová analoga
inzulinová analoga se stále více používají v léčbě diabetu vedle humánních inzulinů. Působí jednak krátce (inzulin lispro, inzulin aspart či glulisin), jednak dlouze (inzulin glargin nebo inzulin detemir). První skupina ovlivňuje postprandiální glykémii rychleji a nevyvolává delší hyperinzulinémii jako humánní, rychle působící inzulin, kdežto druhá skupina se vyznačuje vyrovnanou hladinou inzulinu (tzv. bezvrcholový inzulin), která pak není tak často provázena hypoglykémiemi jako v případě nPH inzulinů. oba efekty se vhodně využívají u diabetiků, kteří nejsou úspěšně léčeni humánními inzuliny. Pro léčbu analogy u pacientů s dm 2. typu platí stejná zásada jako pro léčbu humánními inzuliny – pokud je to možné, tak vŽdy kombinujeme s léčbou metforminem. Řada studií prokázala, že prosté převedení na léčbu analogy humánních inzulinů sice nevede jednoznačně k lepším hodnotám HbA1c, ale že při stejné úrovni kompenzace výrazně snižuje riziko hypoglykémie, což má důsledky jak zdravotní, tak ekonomické. Analoga tak vytvářejí prostor pro zlepšení kompenzace DM, neboť u většiny pacientů je právě otevřená či skrytá obava z hypoglykémie nejzávažnější překážkou pro dosažení cílových hodnot glykémie a glykovaného hemoglobinu. samozřejmostí při podávání jak humánních inzulinů, tak inzulinových analog je jejich podávání pomocí inzulinových aplikátorů, což představuje přesnou a pro pacienty šetrnou metodu aplikace inzulinu.

Postup při léčbě DM 2.typu
není-li dostatečně účinná obvyklá monoterapie metforminem ani následná kombinace metforminu s derivátem sulfonylurey nebo ji nelze realizovat pro nesnášenlivost metforminu, je třeba rozhodnout buď o kombinaci s inzulinem, nebo ověřit účinnost kombinační léčby s thiazolidindionem (glitazonem) či nověji s inkretinovým mimetikem (včetně inhibitoru dPP-iv). volba inzulinového preparátu (humánní inzulin či analog, krátce či dlouze působící), jeho dávek i rozdělení v průběhu dne závisí na dosahovaných výsledcích ukazatelů kompenzace. o nasazení a vedení léčby inzulinem rozhoduje obvykle diabetolog nebo internista. Převod na léčbu inzulinem je nutný též v době řešení akutních situací (infekce, operace, úraz). Při dlouhodobé dekompenzaci dm 2. typu, kdy selhávají Pad, je třeba volit léčbu inzulinem či použít analoga inzulinu v kombinaci s PaD

Algoritmus léčby a dispenzarizace DM 2.typu
(Konsenzus americké a evropské diabetologické společnosti 2008)

nedojde-li během 3 měsíců k dosažení Hba1c pod 5 %, přistoupíme k další alternativě léčby podle některé z šipek. metformin vynecháme, není-li snášen nebo je-li kontraindikován

Cíle terapie diabetu
1. normalizovat glykémii nebo ji aspoň co nejvíce přiblížit k normálním hodnotám

2. zabránit rozvoji časných i pozdních komplikací

3. souběžně léčit další přidružená onemocnění a eventuálně jim preventivně předcházet

Ukazatelé kvality léčby DM
Podle dosahovaných hodnot jednotlivých sledovaných parametrů je možno hodnotit úroveň kompenzace diabetika jako vynikající, přijatelnou nebo špatnou (neuspokojivou).

TABULKA

glykémie v kapilární krvi vynikající přijatelné Špatné na lačno / před jídlem (mmol/l) 4–6,0 6,0–7,0 > 7,0 1–2 hodiny po jídle (mmol/l) 5–7,5 7,5–9,0 > 9,0 Glykovaný hemoglobin Hba1c (%)* (podle iFcc, od 1. 1. 2004) (podle dcct) < 4,5 < 6,5 4,5–6,0 6,5–7,5 > 6,0 > 7,5
 * vedle DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) se uplatňuje doporučení IFCC (International Federation of Clnical Chemistry) používané v ČR (viz též www.diab.cz).

ukazatelem úspěšnosti kompenzace dm je jednak průměrná glykémie posuzovaná podle glykovaného Hb (Hba1c), jednak i postprandiální glykémie.

v případě nedosažení cílových hodnot postprandiální glykémie a glyk. Hb při monoterapii či kombinační terapii Pad za 6 měsíců je vhodné pacienta konzultovat s diabetologem ohledně dalšího postupu

Doporučení pro stupeň kompenzace
na základě výsledků posledních studií (zejména studie ACCORD) doporučují experti rozlišovat pacienty s dm 2. typu podle výše rizika vyplývajícího z intenzivní léčby diabetu (sklon k hypoglykémiím a přítomnost dalších komplikací, zejména iCHs) a také podle potenciálního přínosu těsné kompenzace pro pacienta. Je proto vhodné přizpůsobit cíle léčby individuálnímu profilu nemocné- ho. diabetiky s nízkým rizikem je nutné vést k těsnější kompenzaci (Hba1c do 4,5 %), kdežto diabetici s vyšším rizikem mohou mít cílové hodnoty Hba1c v pásmu mezi 5,3–6,0 % dle ifCC!

Terapie přidružených onemocnění u DM 2.typu
1. léčba arteriální hypertenze: dosažení cílových hodnot tK < 130/80 mmHg při použití monoterapie nebo mnohem častěji kombinace antihypertenziv s různým mechanizmem účinku. Preference aCei a sartany, blokátory Ca kanálů, dále do kombinace centrálně působící antihypertenziva, dále betablokátory a diuretika. Preference metabolicky pozitivních či neutrálních antihypertenziv, mezi něž řadíme zejména první tři uvedené skupiny aH.

2. léčba dyslipidémie: Při převažující hypercholesterolémii použití statinů, při hypertriacylglycerolémii podávání fibrátů. K dosažení kompenzace dyslipidémie je však velmi často potřeba kombinační terapie statinů a fibrátů.

3. léčba obezity: u diabetiků s bmi > 30,0 kg/m2 mohou být indikovány: sibutramin nebo inhibitory lipázy (orlistat) ve spojení s režimovými opatřeními (dietou a fyzickou aktivitou) a další kombinovanou farmakoterapií.

4. léčba i prevence diabetické nefropatie (inhibitory Ras [angiotenzín-konvertujícího enzymu], tj. sartany a aCei), důsledná kontrola hypertenze.

Náplň dispenzární prohlídky u DM 2.typu
Glykémie každá kontrola

Hba1c 1x za 3 měsíce do kompenzace dm, dále 1x za 6 měsíců

Krevní tlak každá kontrola

sérové lipidy 1x za 6 měsíců při léčbě, 1x za 2 roky při normálních hodnotách

Hmotnost či bmi každá kontrola

na,K,cl, kreatinin, k. močová 1x ročně

tsH při podezření na tyreopatii

moč chem+ sed 1x za rok

mikroalbuminurie/proteinurie 1x za rok (při pozitivitě ještě 2x opakovat)

moč bakteriologicky 1x za 6 měsíců

inspekce dolních končetin každá kontrola

oční vyšetření 1x za rok


 * interní vyšetření provádí dispenzarizující lékař 1x za rok

eKG 1x za rok

orientační neurologické vyšetření 1x za rok

Interní vyšetření zaměřené na postižení velkých cév a známky ischemické choroby srdeční, dolních končetin a CNS (cílená anamnéza a objektivní vyšetření včetně poslechu krkavic, stehenních tepen a palpace periferních tepen). Nález při interním vyšetření vede k indikaci dalších laboratorních vyšetření (krevní obraz, enzymy apod.).

Poškození cílových orgánů respektive SOP
SubklinicKé orgánové poškození a interpretace výsledků:

nález hraničních nebo mírně abnormálních hodnot vztahujících se k funkci ledvin (viz níže) má vést k intenzivnější léčbě diabetu a arteriální hypertenze tak, aby bylo dosaženo co nejlepších hodnot kompenzace.

• mírný vzestup sérové koncentrace kreatininu (m 115–133, Ž 107–124 µmol/l) • nízká glomerulární filtrace (< 60 ml/min/1,73m2, ≤ 1,0 ml/s/1,73 m2) • mikroalbuminurie (30–300 mg/24 h nebo poměr albumin/kreatinin m 2,5–25, Ž 3,0–30 g/mol kreat.)

Cílové hodnoty sérových lipidů pro diabetiky
(Podle společných doporučení devíti českých odborných společností pro prevenci ischemické choroby srdeční v dospělém věku, r. 2005-2008)

lipidy Cílové hodnoty u diabetiků

celkový cholesterol < 4,5 mmol/l

ldl-cholesterol < 2,5 mmol/l

triacylglyceroly < 2,0 mmol/l

Hdl-cholesterol > 1,0 mmol/l

u pacientů s vysokým rizikem (diabetes + manifestní kardiovaskulární onemocnění) je žádoucí dosáhnout hodnot ldl-cholesterolu < 2,0 mmol/l.

Farmakoterapie diabetické dyslipidemie
Hypercholesterolémie (↑ ldl-cholesterol) inihibitory Hgm Coa reduktázy (statiny) fibráty třetí generace sequestranty žlučových cest

Kombinovaná hyperlipidémie (↑ ldl + ↑ vldl) inhibitory Hmg Coa reduktázy (statiny) (při přetrvávajících zvýšených triglyceridech fibráty v kombinaci se statiny) acipimox

izolovaná hypertriglyceridémie (↑ vldl ±chylomikrony) fibráty acipimox rybí oleje s ω-3 mastnými kyselinami


 * LDL – lipoproteiny o nízké hustotě; VLDL – lipoproteiny o velmi nízké hustotě

prognóza je závažná vždy v každém věku. neexistuje lehký diabetes. bez léčebné intervence nelze u diabetiků 2. typu zabránit rozvoji makrovaskulárních komplikací. u všech diabetiků zhoršuje prognózu postižení ledvin (albuminurie, snížená funkce, infekce, renální insuficience), které urychluje vývoj kardiovaskulárních příhod. Proliferativní retinopatie progresivně snižuje visus

K preventivním opatřením patří
vyšší fyzická aktivita, redukce hmotnosti alespoň o 5–10 % a udržení této hmotnosti, omezení příjmu živočišných tuků, omezení příjmu druhotně zpracovaného masa (uzeniny, paštiky,mleté maso, fastfood), určitý vliv má i omezení příjmu džusů. vznik cukrovky nesouvisí s příjmem cukrů. výskyt cukrovky 2. typu redukuje zvýšení příjmu rostlinných tuků, ořechů, vlákniny, kávy a ryb. na snížení výskytu diabetu 2. typu se významnou měrou podílí farmakoterapie. až o 30 % nižší je výskyt diabetu u hypertoniků léčených inhibitory ace a o 10–25 % u hypertoniků léčených sartany a inhibitory ace. u obézních nediabetiků či u pacientů s porušenou glykémií na lačno nebo s porušenou glukózovou tolerancí byly provedeny i preventivní lékové studie s podáním metforminu, akarbózy, orlistatu rosiglitazonu a pioglitazonu. všechny tyto látky výskyt diabetu 2. typu výrazně snížily. diabetes 2. typu je onemocnění, jemuž lze předcházet; pozornost je třeba věnovat těm, kteří mají diabetes v rodinné anamnéze a jsou obézní. největších úspěchů v prevenci diabetu bylo dosaženo u obézních pomocí bariatrických chirurgických výkonů, kdy riziko diabetu klesá až 40× a u diabetiků 2. typu může diabetes vymizet až v 90 % případů.

Kvalifikační předpoklady
Péči o nekomplikované diabetiky 2. typu zajišťuje Pl pro dospělé, internista nebo diabetolog s požadovaným vybavením ordinace a se zajištěnou návazností vyšetření laboratorních biochemických parametrů krve a moče v akreditované laboratoři. Pl má mít zajištěnu návaznost na diabetologickou ordinaci. Péči o všechny diabetiky 1. typu a komplikované diabetiky 2. typu má provádět diabetolog. spolupráce s neurologickou, oční, kardiologickou a angiochirurgickou ambulancí by měla být samozřejmostí.