Gaucher disease

Gaucher disease is an inherited lysosomal storage disease that is caused by a genetic defect (deficiency or absence) of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase. This enzyme is responsible for the hydrolytic cleavage of glucosylceramide to glucose and ceramide.

Gaucher disease is an autosomal recessive disease. It occurs in all nations, most often in Eastern European Jews with an incidence of up to 1: 2500. Insufficient enzymatic activity causes the accumulation of fat molecules called cerebrosides - glucosylceramide (glucocerebroside) in the cells of the reticuloendothelial system (RES) and leads to enlargement of the liver and spleen with symptoms of hypersplenism (anemia and thrombocytopenia). Disorders of the skeletal system occur - due to the infiltration of these RES cells into the bone marrow. Rarely does the disease manifest in the lungs and CNS. Based on enzyme therapythere can be a significant improvement with perverted organ enlargement and normalization of blood counts. With the timely use of enzyme therapy, there may also be a positive effect on neurological symptoms.

Patogenesis


The accumulating substance, glucocerebroside, consists of ceramide (sphingosine + MK) and glucose. It is an intermediate in the biosynthesis or degradation of complex membrane components - eg globoside in erythrocytes. Glucocerebrosidase, a predominantly lysosomal lipid hydrolase, cleaves glucose from ceramide. Decreased enzymatic activity leads to the accumulation of glucocerebroside in RES cells and the consequent damage to various organs. Retention of glucocerebroside in cells can be demonstrated histologically in the liver, spleen and other organs.

Gene β-glucocerebrosidase
Β-glukocerebrosidasa vyžaduje pro svoji hydrolytickou funkci aktivátor, jehož defekt vede taktéž ke Gaucherově chorobě.
 * the gene is located in the long arm of chromosome 1 (1q21);
 * contains 11 exons approximately 7,3 kb long;
 * v blízkosti se vyskytuje pseudogen, který vykazuje vysokou homologii k funkčnímu genu;
 * nejvíc genových mutací bylo prokázáno v exonu 2;
 * mezi nejčastější tři mutace patří:
 * výměna bází nukleotidu 5841 (1226A → G),
 * je ze 70 % zodpovědná za zvýšený výskyt choroby v židovské populaci,
 * všeobecně je doprovázena lehkým průběhem onemocnění,
 * mutace 1448T → C,
 * často dokazovaná u neuropatické formy Gaucherovy choroby,
 * inzerce jedné báze v nuleotidu 84 (84G → GG),
 * vede k posunutí čtecího rámce a tím k předčasnému ukončení syntézy enzymu s plnou ztrátou aktivity (nulová alela),
 * její nosiči jsou těžce postiženi,
 * homozygot pro tuto nulovou alelu ještě nebyl dosud pozorován,
 * v mnoha případech Gaucherovy choroby jde o komplexní změnu genů s četnými mutacemi, které postihují částečně i pseudogen a jiné sousedící geny,

Clinic
https://www.youtube.com/watch?v=dd9WGb9xKEo Postihuje různé orgány, zvl. slezinu, játra a kostní dřeň, kde se hromadí makrofágy naplněné lipidy (tzv. Gaucherovy buňky). Mohou být postiženy i lymfatický systém,plíce, kůže, oči, ledviny, srdce, vzácně i mozek a nervový systém.

Typ a závažnost symptomů se může u jednotlivých pacientů významně lišit − známe téměř asymptomatické až život ohrožující průběhy nemoci.

První typ Gaucherovy nemoci se začíná projevovat v různém věku, různou závažností a progresí příznaků.

Podle toho, jaké orgány jsou postiženy, rozlišujeme dvě formy Gaucherovy choroby, viscerální a neuropatickou.

Visceral type
Pacient má symptomy způsobené infiltrací různých orgánů střádajícími buňkami. Vypuknutí nemoci, tak jako klinické projevy, se případ od případu liší.

Skeletal system
Na radiologickém vyšetření je možné pozorovat rozvolnění ve falangách, čelisti a v tělech obratlů.
 * Charakteristické je nafouknutí na distálních koncích femuru ve tvaru Erlenmeyerovy baňky.
 * Kvůli poruše cirkulace může v mladém věku dojít k akutním nebo chronickým ischemiím s následným rozvojem nekrózy hlavice femuru – aseptické nekrozy hlavic velkých kloubů, avaskulární nekroza.
 * Destrukce a komprese těl obratlů (patologické fraktury a kompresivní fraktury obratlů).
 * Chronické bolesti kostí nebo kloubů.
 * Kostní krize – mohou být provázené horečkou.
 * Při raném vypuknutí nemoci jsou děti nízkého vzrůstu a dystrofické.
 * Může se vyskytovat osteonekróza, osteopenie, osteoporóza a ztenčení kortikální kosti.

Skin
Žluté zbarvení kůže a hnědá pigmentace spojivky, takzvané Pingueculae jsou častými příznaky Gaucherovy choroby u dospělých.

Spleen

 * Již ve raném dětství se může dostavit splenomegalie, která vede k hypersplenismu s anémií, leukocytopenií a trombocytopenií. Velikost sleziny může narušovat příjem potravy a je častěji infarkt sleziny.

Liver

 * Navzdory hepatomegalii dochází jenom zřídka k poruše funkce a portální hypertenzi. Poruchy funkce jater se mohou projevit odchylkami v proteosyntéze. Může být přítomna fibróza až cirhoza jater, jícnové varixy při portální hypertenzi.

Lungs

 * Kašel a recidivující pneumonie jsou příznaky postižení plic, které potvrzují difuzní, flekovité infiltráty při radiologickém vyšetření.

Kidney

 * Hromadění lipidu v ledvinách nevede k žádným klinickým projevům.

Changes in the elderly
Zde je častý rozvoj maligních tumorů, např. Hodgkinův lymfom nebo myelom. K další pozorované komplikaci patří pulmonální hypertenze bez doposud objasněného původu.

Hematology
Typicky se u pacientů vyskytuje: Zpravidla nacházíme zvýšený počet retikulocytů a bývají pozorovány změny srážlivosti.
 * anémie (Hb < 135 g/dl u mužů, Hb < 116 g/dl u žen) – provázené zvýšenou únavou,
 * trombocytopenie (PLT < 100 x 109/l) – sklon ke krvácení a tvorbě hematomů,
 * leukopenie (< 4 x 109/l) – provázené častými infekcemi.

Biochemistry
Projevem zvyšující se aktivity makrofágů jsou sekundární biochemické změny: již dlouho známé je zvýšení koncentrace kyselé fosfatázy a angiotensin konvertujícího enzymu. Ještě citlivější parametr představuje měření aktivity chitotriosidásy: tento enzym, jehož fyziologický význam ještě není znám, vykazuje u pacientů s Gaucherovou nemocí až tisícinásobnou aktivitu oproti normě.

Early onset
Při rané formě onemocnění (podle staré nomenklatury označované jako typ II) dochází k rozvoji mezi 2. a 3. měsícem života. Příznačné jsou problémy s příjmem potravy a časté infekce dýchacích cest. Kvůli vyhraněné hepatosplenomegalii je břicho výrazně vyklenuto. Ve druhém roce života se do popředí dostávají symptomy postihující CNS. Kojenci bývají stále více spastičtí a opistotoničtí. Dochází k dysfagii, stridoru a ochrnutí očních svalů. Křečovité záchvaty jsou převážně ojedinělé. Proces odbourávání rychle postupuje, finální stadium je charakterizováno těžkou kachexií, kontrakturou kloubů a infekcemi odolnými vůči léčbě. Smrt nastává nejčastěji mezi 2.–3. rokem života. V jednotlivých případech byla pozorována i neonatální manifestace nemoci, která ale nebyla slučitelná se životem. Tak jako jiné lysozomální střádavé onemocnění má i Gaucherova choroba kongenitální formu, která se manifestuje těžkým hydropsem.

Subacute type
Subakutní neuropatická forma (podle staré nomenklatury typ III) se odlišuje od typu II pozdějším nástupem a pomalejším průběhem. Vysoká variabilita klinického obrazu poukazuje na značnou heterogenitu uvnitř skupiny. Mezi 2. a 3. rokem života se u dětí vyskytuje horečka nejasného původu a zvýšená krvácivost, zvětšení jater a sleziny způsobuje silné bolesti břicha. Infiltrace kostní dřeně způsobuje pancytopenii, kterou podporuje i hypersplenie. K dalším symptomům patří mentální retardace spolu s nápadným chováním, choreoatetózou a křečovými záchvaty. S progredující nemocí se pacienti stávají více spastickými, zřídka dosáhnou druhého roku života. Subakutní forma Gaucherovy choroby je nejčastěji pozorována u rodin ze severního Švédska. Myoklonie jsou symptomy se špatnou prognózou a můžou vyústit v demenci. V posledních letech byl u dospělých pacientů s Gaucherovým onemocněním popsán častý výskyt Parkinsonovy choroby, která je charakterizována rychlým nástupem a vysokou rezistencí. Předpokládá se, že se Gaucherova nemoc nepodílí přímo na patogenezi Parkinsonovy choroby, ale vede jenom ke zvýšené citlivosti organismu vůči ní.

Diagnosis
Diagnóza je lehce proveditelná na základě měření aktivity β-glukocereboridasy v leukocytech. Není na to potřebná biopsie kostní dřeně. Genová analýza má jenom omezené využití. Určení enzymu chitotriosidasy je vhodné pro sledování průběhu onemocnění a určení vhodných dávek při enzymatické terapii.

Klinik určí podezření na Gaucherovu chorobu na základě hepatomegalosplenie, anémie, trombocytopenie a bolesti kostí. Konečná diagnóza musí být určena enzymaticky.

Nálezy na zobrazovacích metodách (UZ, RTG, MRI):
 * játra – hepatomegalie, zaoblení dolního úhlu jater, vyšší echogenita parenchymu, později nehomogenní parenchym s uzly, fibrozou;
 * slezina – splenomegalie (slezina mlže zasahovat až do malé pánve a před střední čáru), hyperechogenní parenchym difuzně, později nehomogenní parenchym s uzly (okrsky hromaděných Gaucherových bb.), infarkty sleziny, větvící se a zvlněné lineální vény při začínající portální hypertenzi
 * kosti – fraktury (dlouhých kostí, žeber, kompresivní fraktury obratlových těl), osteolýza, osteonekróza, remodelace dlouhých kostí (femur – deformity tvaru Erlenmayerovy baňky), kostní krize (na podkladě ischemie, kostního infarktu s následnou nekrózou příslušného okrsku kosti), klinické projevy kostní krize – kruté bolesti kostí několik dnů imobilizují pacienta, teploty až septické, leukocytóza, přitom negativní hemokultura)

Treatment of symptoms
Silné bolesti kostí jsou řešeny podáním kortikoidů. Před zavedením enzymatické terapie představovala splenektomie jedinou možnost jak zlepšit symptomy (anémie, trombocytopenie), přičemž její efekt nebyl trvalý. Střádací funkci převzaly následně buňky jater. V současné době již splenektomie není indikována kvůli současnému zvýšení rizika pulmonální hypertenze.

Enzyme replacement treatment
První experimenty pokoušející se exogenně dodat chybějící enzym byly provedeny již před více než 20 lety, ale selhaly na tom, že byl enzym inkorporován do jaterních buněk místo do střádajících buněk (makrofágů) a proto nedošlo k žádnému zlepšení symptomů.

Průlom nastal po objevení membránových receptorů pro mannózu na povrchu makrofágů, které jsou vhodné k cílené endocytóze β-glukocerebrosidasy. Nativní β-glukocerebrosidasa, glykoprotein, byla modifikována tak, aby terminálním cukrem byla mannóza. To umožnilo několikanásobnou inkorporaci enzymu do makrofágů. Už po několika měsících léčby se pacienti cítí fyzicky lépe, tlak v oblasti břicha ustupuje spolu se zmenšujícími se játry a slezinou, problémy se zvýšenou krvácivostí ustávají. Díky dlouhodobé enzymové substituční terapii mizí i bolesti kostí a děti dorůstají do normální výšky. Vedlejší účinky nejsou známy, v jednotlivých případech došlo k imunitní reakci proti dodávanému enzymu.

Související články

 * Dědičné poruchy metabolismu tuků
 * Poruchy metabolismu lyzosomů/Léčba

Použitá literatura

 * www.focusongaucher.cz (infokarty pro praktické lékaře)
 * www.focusongaucher.cz (infokarty pro praktické lékaře)