Mechanisms of cancer development

Characteristics of the formation and growth of tumors
For tumor growth, as well as for healthy tissue, it is due to the relation (balance) of cell division and cell death.
 * tumor growth is not linear, it depends on the supply of oxygen and nutritients - indirectly on genetic and epigenetic changes that lead to stimulation of tumor angiogenesis and escape of apoptosis and on the interaction with the tumor stroma, which also leads to stimulation of tumor angiogenesis and tumor invasion.
 * tumor stem cell – the initial tumor population probably arises from a tissue-specific stem cell or close progenitor cell

Features that a tumor cell needs to acquire for metastasis:
 * 1) ability to release the stroma
 * 2) angiogenesis – penetration of blood vessels into the tumor and penetration of the tumor into the blood vessels (difference of tumor vessels)
 * 3) adhesion ability
 * 4) hypoxia tolerance

Angiogenesis

 * angiogenesis = use/ stimulation of endotelial cells from existing vessels
 * vasculoneogenesis = activation of endothelial cell precursors
 * can be excessive or insufficient, leading to a number of pathologies (rheumatoid arthritis, blindness, psoriasis, malignant tumors, skleroderma, peptic ulcer disease, sterility)
 * v regulaci angiogeneze a vaskuloneogeneze se uplatňují aktivátory (růstové faktory – VEGF, PlGF, FGF, EGF a další) a jejich receptory a inhibitory (především statiny) a jejich receptory
 * exprese především proangiogenních faktorů může být regulována řadou onkogenů, exprese především antiangiogenních faktorů může být regulována tumor supresorovými geny
 * tvorba nové cévy sestává z několika kroků (narušení bazální membrány, proliferace, migrace, zrání) a uplatňuje se v ní jak stimulace, tak inhibice angiogenezi
 * nádorové cévy nemají typickou struktury – podstatnou část stěny mohou tvořit přímo nádorové buňky – možnost metastazování
 * v nádorové angiogenezi se významně uplatňuje interakce buněk nádorového stromatu a sousedící tkáně (nádorové mikroprostředí)
 * inhibice angiogenezy (a obecně i dalších drah v buňce) může probíhat na několika úrovních: inhibice růstového faktoru (protilátka), inhibice akceptorového místa receptoru (protilátka), inhibice funkční domény receptoru (tyrozinkinázové inhibitory), inhibice down-stream drah, inhibice faktorů vytvářejících iniciální podmínky pro zahájení angiogeneze (inhibice matrixmetaloproteináz)

Metastazování
Nádorová populace je monoklonální, ale heterogenní.

Tvorba metastáz probíhá v několika krocích, pro jejich naplnění musí nádor získat požadované vlastnosti:
 * 1) angiogeneze,
 * 2) schopnost motility,
 * 3) intravazace,
 * 4) adheze,
 * 5) extravazace,
 * 6) angiogeneze ve vzdáleném orgánu.

Selekce rezistentních nádorových klonů

 * apoptóza – jak může nádor uniknout apoptóze (jaké mutace jakých genů)? – jak může nádor uniknout hypoxii?
 * „multidrug resistence“ – jsou nějaké specifické mutace resp. geny vedoucí k rezistenci nádoru na léčiva?
 * terapie – jak můžeme rezistenci ovlivnit? – souvisí s mechanismem vzniku rezistence (cílená terapie, ovlivnění epigenetického pozadí, cílené molekulární vyšetření nádoru)