Disorders of aromatic and branched chain amino acid metabolism

Poruchy metabolismu AMK dělíme na poruchy AMK větvených a aromatických.

Stručné repetitorium biochemie
Aminokyseliny můžeme dělit na aromatické a větvené. S výjimkou tyrosinu (Tyr) jsou aromatické i větvené AMK esenciální, Tyr je podmíněně esenciální (je-li nedostatek fenylalaninu).
 * aromatické: fenylalanin (Phe), tyrosin (Tyr)
 * větvené: valin (Val), isoleucin (Ile), leucin (Leu)

Dále mohou být AMK dělené na ketogenní a glukogenní.
 * ketogenní
 * acetyl-CoA → Leu, Ile
 * acetoacetát → Phe, Tyr, Leu


 * glukogenní
 * fumarát → Phe, Tyr
 * sukcinyl-CoA → Val, Ile

Přehled metabolismu větvených AMK
První tři reakce - transaminace, dekarboxylace a dehydrogenace - jsou společné pro všechny tyto AMK. AMK procházejí játry.

Společné reakce
 Transaminace (1. reakce) společnou transaminázou (aktivita nejvyšší v myokardu a kosterním svalu, nízká v játrech) – vznikají příslušné 2-oxokyseliny (val → 2-oxoisovalerát, leu → 2-oxokapronát, ile → 2-oxometylvalerát); blok u hypervalinémie  Dekarboxylace (2. reakce) a dehydrogenace (3. reakce) – probíhá v mitochondriích → specifická multienzymová dehydrogenáza → vzniká acyl-CoA o jeden uhlík kratší než původní oxokyselina; blok (2 – dekarboxylace) u nemoci javorového sirupu; blok (3 – dehydrogenace) u isovalerové acidémie

Výsledek:


 * Val → methylakryoloyl-CoA
 * Leu → &beta;-metylkrotonoyl-CoA
 * Ile → tigloyl-CoA

Specifické reakce jednotlivých meziproduktů větvených AMK
VALIN  methylakryolyl-CoA → &beta;-hydroisobutyryl → &beta;-hydroxyisobutyrát → methylmalonátsemialdehyd → methylmalonyl-CoA → '''deficit kofaktoru enzymu – vit. B12 při metylmalonové acidurii''' → sukcinyl-CoA

LEUCIN  &beta;-metylkrotonoyl-CoA → methylglutakonyl → &beta;-hydroxy-&beta;-metylglutaryl-CoA → acetoacetát-CoA + acetyl-CoA

ISOLEUCIN  tigloyl-CoA → &alpha;-methyl-&beta;-hydroxybutyryl-CoA → &alpha;-metylacetacetyl-CoA → acetyl-CoA + propionyl-CoA

Přehled metabolismu aromatických AMK

 * 1) tyrosin vzniká z fenylalaninu účinkem fenylalaninhydroxylázy (monooxygenáza), jako kofaktor potřebuje tetrahydrobiopterin (dárce vodíků)
 * 2) transaminace tyrosinu na p-hydroxyfenylpyruvát – hydroxylázou (dioxygenáza) přeměněn na homogentisát (aromatický kruh)
 * 3) přerušení aromatického kruhu homogentisátu → homogentisátoxygenáza
 * 4) konečnými produkty jsou fumarát a acetoacetát

Hydroxyláza je aktivní až po narození. Aromatické AMK jsou výchozím produktem syntézy katecholaminů, melaninu a hormonů gl. thyroidea.

 FENYLALANIN → blok u PKU (deficit fenylalaninhydroxylázy nebo kofaktoru); opoždění činnosti enzymu u opožděné hyperfenylalanémie → tyrosin → '''blok u tyrosinémie typu II. (tyrosintransaminása) → p-hydroxyfenylpyruvát → homogentisát → blok u alkaptonurie (homogentisátoxygenása) → 4-maleinylacetacetát → blok u tyrosinémie typu I. (maleinylacetacetáthydroláza) → 4-fumarylacetacetát → blok u tyrosinémie typu I. (fumarylacetacetáthydroláza)''' → fumarát + acetoacetát

Poruchy metabolismu větvených AMK
Mezi poruchy metaolismu větvených AMK řadíme hypervalinémii, leucinózu a její intermitentní formy, isovalerovou acidémii a methylmalonová acidurii.

Hypervalinémie
Dochází k nízké aktivitě společné transaminázy pro valin. Jedná se o velmi vzácné onemocnění.

Nemoc javorového sirupu (leucinóza)
Toto onemocnění je způsobeno deficitem nebo nedostatečnou činností dekarboxylázy (v druhé společné reakci). Projevuje se močí páchnoucí po spáleném cukru. Dále jsou zvýšené hladiny Val, Leu i Ile a jejich 2-oxokyselin (v moči jsou příslušné hydroxy ekvivalenty 2-oxokyselin). Důležité je odhalit toto onemocnění co nejdříve, jinak je smrtelné. Lidé, kteří přežijí mají poškození mozku, neprospívání, spavost, může být až kóma, později vegetativně nervové problémy (poruchy činnosti srdce – bradykardie, hypotermie až apnoe) a těžkou dehydrataci. Léčba spočívá v dietě, kdy se ze stravy eliminují AMK s rozvětveným řetězcem.

Intermitentní formy leucinózy
Intermitentní formy leucinózy jsou způsobeny méně závažnými modifikacemi dekarboxylázy. Metabolismus Val, Ile a Leu je snížen, ale zachován. Příznaky leucinózy se objevují později a příležitostně (po požití velkého množství těchto AMK).

Isovalerová acidémie
Isovalerová acidémie je způsobena poruchou dehydrogenázy v 3. kroku společné cesty. Dochází k deficitu isovaleryl-CoA-dehydrogenázy, nahromaděný isovaleryl-CoA je hydrolysován na isovaleryl a vylučován. Projevuje se metabolickou acidemií (pH 7,3), ketonurií, hyperamonémií, hypokalcémií, hyperlactémií, zápachem dechu a tělních tekutin, kómatem při po požití velkého množství bílkovin a povšechnou pancytopenií. Nemoc je zavzata do novorozeneckého screeningu.

Methylmalonová acidurie
Methylmalonová acidurie vzniká při avitaminóze B12. B12 je kofaktorem enzymu měnícího metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA (radikálová isomerace), nastává metabolická acidóza. Léčí se podáváním vitaminu B12.

Poruchy metabolismu aromatických AMK
Mezi poruchy metabolismu aromatických AMK patří fenylketonurie, maternální fenylketonurie, přechodná hyperfenylalanémie, tyrosinémie I. a II. typu a alkaptonurie.

Fenylketonurie (PKU, Follingova choroba)

 * 1) defekt fenylalaninhydroxylázy = klasická PKU, PKU I (aktivita enzymu je nižší než 25%) – 98–99% případů, AR dědičné onemocnění
 * 2) defekt dihydrobiopteridinreduktázy = PKU II a III
 * 3) defekt biosyntézy dihydrobiopteridinu = PKU IV a V

Z fenylalaninhydroxylázy vzniká monooxygenáza (zapojuje jen jeden kyslík, z druhého vzniká voda). Dárcem H2 pro vznik vody je tetrahydrobiopteridin (THBP), po uvolnění H2 vzniká dihydrobiopteridin (DHBP), ten je redukován DHBP-reduktázou zpět na THBP. Phe se hromadí (hyperfenylalanémie – až 150–630mg/l plasmy) a je přeměněn na fenylpyruvát a fenyllaktát a vylučován močí, často je vylučován ve formě fenylacetylglutaminu.

Následky neléčené formy (PKU I) jsou ireverzibilní mentální retardace (vysoké hladiny Phe poškozují mozek), záchvaty, psychózy, ekzémy, moč zápachu po myšině, světlá pigmentace (blond vlasy a modré oči i v tom případě, nejsou-li pro to genetické předpoklady).

Nemoc je zavzata do novorozeneckého screeningu, což je metoda tandemové hmotnostní spektrometrie (od 1. 10. 2009). Dříve byl používán Guthrieho test, při kterém byla odebraná krev dítěte /4.–5.den po porodu/ přidána ke kolonii Bacillus subtilis (bacilus přežívá jen v krvi bohaté na Phe).

Fenylketonurie se léčí dietou až do ukončení vývoje CNS (tj. cca do 20. roku života). Dále se podává saptoterin (Kuvan), což je syntetická verze přírodního THBP, která zvyšuje aktivitu fenylalaninhydroxylázy (jak při poruše enzymu, tak při problémech s THBP), L-DOPA (substituce pro tvorbu katecholaminů) a LNAA trasportér (large neutral amino acids trasporter), který má za úkol blokaci přestupu Phe ve vysokých hladinách skrz hematoencefalickou bariéru.

Mateřská / maternální fenylketonurie (PKU)
U maternální fenylketonurie je matka fenylketonurička nedodržující dietu, dítě je zdravé. Vysoké hladiny Phe poškozují CNS dítěte a nastává mentální retardace s obrazem PKU, která je ale negativní na průkaz mutace genu.

Přechodná hyperfenylalanémie
Přechodná hyperfenylalanémie je způsobena opožděným spuštěním aktivity enzymu fenyalalaninhydroxylázy. Léčí se přechodným snížením příjmu proteinů.

Tyrosinémie I. typu (tyrosinósa)
Tyrosinémie I. typu je způsobena defektem ve fumarylacetacetáthydroláze, která je exprimována hlavně v játrech a ledvinách, a pravděpodobně také v maleinylacetacetáthydroláze, AR je dědičné.

Projevuje se vysokou hladinou Tyr (60–120mg/l plasmy) i Met a vysokou hladiny metabolitů ovlivňují činnosti jiných enzymů a transportních systémů, které způsobují těžké patologie, jako jsou například hepatorenální selhání (cirhóza jater, hepatomegalie, koagulopatie, Fanconiho syndrom – onemocnění proximálních tubulů ledvin, vylučování fosfátů → hypofosfátemická křivice), postižení CNS (křeče, hyperextenze, sebepoškozování, zástava dechu), ascites nebo poškození tkáně radikály (hromaděné metabolity (maleylacetoacetát, fumarylacetoacetát) a jejich deriváty (sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát) tvoří deriváty glutathionu, dochází k vyřazení z funkce jednoho antioxidantu).

Pokud se akutní tyrosinóza neléčí, projevuje se průjmy, zvracením a neprospívání kojenců. Při zápachu po hlávkovém zelí dochází k úmrtí do 6–8 měsíců na jaterní selhání. U chronické tyrosinémie jsou příznaky stejné, ale slabší. Jedinci umírají do 10let. Léčba dříve obsahovala dietu založenou na absenci Phe a Tyr ve stravě, dnes se používá NTBC (blokátor p-hydroxyfenylpyruváthydroxylázy).

Tyrosinémie II. typu (Richter-Hanhartův syndrom)
Tyrosinémie II. typu, jinak nazývaná Richter-Hanhartův syndrom, je způsobena defektem jaterní tyrosintransaminásy. Jedná se o velmi vzácné onemocnění, kdy AR je dědičné. Dochází ke zvýšení hladiny tyrosinu (40–50mg/l plasmy). Projevuje se mírnou mentální retardací, hyperkeratózou (na dlaních a ploskách nohy), zanícením spojivek, ulcerací na rohovce, nystagmem a glaukomem (zakalení krystaly tyrosinu). Tyrosin a jeho metabolity jsou přítomny v moči. Léčí se dietou.

Alkaptonurie
Alkaptonurie nastává při nedostatku homogentisátoxygenásy. Projevy jsou tmavnutí moči na vzduchu, ochronosa (oxidace homogentisátu na benzochininacetát → generalizovaná pigmentace pojiva, sklér, boltců, kůže), arthritida (kyčle, kotníky, páteř), poškození ledvin (urolithiáza) a srdečních chlopní (regurgitace aortální nebo mitrální chlopně) a kalcifikace aorty.

Léčí se dietou, podáváním kys. askorbové (vit. C), která brání vazbě kys. homogentisové na pojivo, a podáváním NTBC.

Související články

 * Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin

Externí odkazy

 * Souhrn údajů o přípravku Kuvan
 * Fenylketonurie na www.stefajir.cz
 * Fenylketonurie na vitalion.cz
 * Poruchy metabolismu aminokyselin – přednáška ÚLB 1. LF UK
 * Medicabáze – lékařské repetitorium