Ependymom (pathology)

Ependymomy (MKNO 9391/3) jsou nádory histogeneticky vycházející z glie, představují asi 5 % všech gliomů. Vyskytují se v mozkových komorách i v míše. Ependymomy mohou zakládat implantační metastázy cestou rozsevu mozkomíšním mokem, anaplastický ependymom může spíše výjimečně zakládat i metastázy mimo CNS. Obecně není prognóza ependymomů příliš dobrá.

Lokalizace tumoru
V dětství je častější intrakraniální výskyt, v dospělosti jsou obvyklejší ependymomy v míše. Nejméně dvě třetiny dětských tumorů jsou situovány do čtvrté mozkové komory a klinicky se tak mohou manifestovat vzestupem nitrolebního tlaku, který vede až k obstrukčnímu hydrocefalu. Při supratentoriální lokalizaci mohou být příčinou epileptických záchvatů nebo motorického deficitu. V dospělosti je 60–70 % případů lokalizováno v míše, většinou v conus terminalis, filum terminale nebo cauda equina.

Makroskopický vzhled
Ependymomy jsou obvykle šedavě bílé, na řezu granulární a drolivé. Jsou dobře ohraničené do lobulárního tvaru. Mozkové ependymomy jsou často cysticky změněné a mohou být přítomna ložiska kalcifikací. V případě intramedulárního růstu dochází k fusiformnímu ztluštění postiženého segmentu míchy.

Histologický obraz
Ependymomy mohou být heterogenní, tedy v různých oblastech může mít nádor různý vzhled. Cytoplazma je obvykle bohatá, místy mohou mít nádorové buňky až astrocytární nebo gemistocytární vzhled. Jádra low-grade ependymomů jsou monomorfní, okrouhlá až oválná, jejich chromatin je jemně rozptýlený. Jádra high-grade lézí jsou jádra polymorfní, nepravidelného tvaru a hyperchromní.

Základní histologické charakteristiky ependymomu jsou neinfiltrativní solidní růstový vzor, perivaskulární pseudorozety a ependymální rozety.

Perivaskulární pseudorozety
Perivaskulární pseudorozety (syn. perivaskulární rozety) jsou bezjaderné zóny v okolí drobných cév. Morfologickým podkladem rozet jsou radiálně orientované výběžky buněk, které obklopují cévu. Pokud je tumor málo buněčnatý, perivaskulární rozety jsou špatně patrné.

Perivaskulární pseudorozety se vyskytují nejen u ependymomů, mohou se objevit i u meduloblastomů, PNET (primitivních neuroektodermálních tumorů), centrálního neurocytomu a glioblastomů.

Ependymální rozety
Ependymální rozety jsou koncentricky orientované shluky buněk kolem prázdného lumen. Pokud jsou rozety rozsáhlejší, mohou být obtížně odlišitelné od normální výstelky komorového systému. Naopak mimořádně malé rozety mohou být tvořeny jen jednou buňkou jako denzní intracytoplazmatické eosinofilní jádro, jehož podkladem je nahromadění mikroklků; toto jádro je pozitivní při imunochemickém barvení na EMA (Epithelový Membranový Antigen). Ependymální rozety lze pozorovat prakticky jen u ependymomů, bohužel jsou zachyceny jen zřídka. To znamená, že přítomnost ependymální rozety činí diagnózu ependymomu prakticky jistou, nepřítomnost diagnózu ependymomu ani zdaleka nevylučuje.

Buněčný ependymom
Buněčný ependymom (MNKO 9391/3) je nejčastější typ ependymomu. Nádor je tvořen denzní sítí cytoplazmatických výběžků. Tyto výběžky vytvářejí kolem cév procházejících nádorem límečkovitá zahuštění, která se označují jako perivaskulární pseudorozety. Někdy se mohou objevit i formace kanálků, tubulů nebo skutečných rozet ohraničených buňkami vypadajícími jako normální ependymové buňky. Bývá popisováno méně patrné podélné drážkování jader. Dystrofické kalcifikace jsou běžným nálezem, někdy může dojít i k osseózní nebo chondroidní metaplazii. Ložiska nekrózy jsou poměrně běžná. Může se objevit i jaderný pleomorfismus, ten však není známkou anaplazie.

Tanycytický ependymom
Tanycytický ependymom (MKNO 9391/3) je málo obvyklou variantou. Jeho buňky jsou spíše protáhlé, rostou převážně ve svazcích a perivaskulární pseudorozety jsou špatně vyvinuty. Zejména špatně patrné pseudorozety jsou důvodem rizika záměny této varianty s pilocytárním astrocytomem a schwannomem.

Ependymom z jasných buněk
Ependymom z jasných buněk (MKNO 9391/3) obsahuje výraznější příměs astrocytů, u kterých je patrné perinukleární projasnění. Zejména pokud je přítomna plexiformní vaskularizace a sférické drobné kalcifikace (kalkosferuly), může být tato varianta zaměněna s oligodendrogliomem. Perivaskulární rozety mohou být značně nenápadné a ozřejmí je až imunochemické barvení na GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein). V nádoru může být zachycena endoteliální proliferace, ta je známkou horšího biologického chování.

Ependymom z prstenčitých buněk
V některých případech může dojít k formaci intracytoplazmatických lumen, takže ependymové buňky nabývají charakteru pečetního prstenu.

Papilární ependymom
Papilární ependymom (MKNO 9393/3) je poměrně vzácná varianta, může být zaměněna s nádory vycházejícími z plexus chorioideus nebo s metastázami papilárního karcinomu. Je tvořen jednou nebo několika vrstvami kubických až cylindrických buněk uspořádaných kolem centrálního prstovitého gliálního stromatu.

Anaplastický ependymom
Anaplastický ependymom (MKNO 9392/3) se vyznačuje špatnou diferenciací, nápadnou buněčností a výraznou mitotickou aktivitou. Je patrná hyperchromazie jader, běžný je jaderný pleomorfismus. Bývá hojná mikrovaskulární proliferace. Anaplastický ependymom se chová agresivně, může se metastaticky šířit mozkomíšním mokem. Výjimečně byly popsány i metastázy mimo centrální nervový systém v mízních uzlinách a v plicích. Bylo popsáno i metastatické šíření cestou ventrikuloperitoneálního shuntu do dutiny břišní.

Myxopapilární ependymom
Myxopapilární ependymom (MKNO 9394/1) se vyskytuje téměř výhradně v conus medullaris a ve filum terminale, častější je u mladších dospělých. Myxopapilární ependymom se může šířit mozkomíšním mokem, častěji k tomu dochází u pediatrických pacientů. Klinicky se obvykle manifestuje dlouhodobou bolestí zad.

Nádor je vysoce vaskularizovaný, může být i prokrvácený, na řezu je gelatinózní. Nádor je tvořen kuboidním buňkami, které jsou přichyceny na bazofilní mucinóní materiál, který obkružuje cévy a vytváří i mikrocystické prostory. Běžné jsou degenerativní změny stroma jako např. hojná produkce kolagenu, vaskulární skleróza, trombóza nebo krvácení. Myxopapilární ependym je zcela benigní, popisovány jsou pouze lokální recidivy. Případná přítomnost buněčných atypií nezhoršuje prognózu.

Subependymom
Subependymom (MKNO 9383/1) se od výše uvedených ependymomů liší. Vzniká z neuroglie ve stěně mozkových komor, nejčastěji ve čtvrté komoře mozkové. Existují i multifokální varianty, ovšem i v tomto případě jde o nádor benigní. Subependymom je obvykle náhodný pitevní nález, klinická manifestace je výjimečná, obvykle u dospělých pacientů.

Makroskopicky je subependymom obvykle dobře ohraničený lobulární solidní útvar naléhající na stěnu komory nebo mírně prominující. Na řezu je bílý, častá je kalcifikace, která je někdy značná.

Histologicky jsou charakteristické shluky nevelkého počtu malých nádorových buněk, které jsou náhodně roztroušeny v málo vaskularizované fibrilární síti. Síť může mít až houbovitý vzhled. Není neobvyklá formace cyst. Jádro nádorových buněk je oválné s jemně tečkovaným chromatinem. Nádorové buňky mohou někdy vytvářet malé rozety. V cévách procházejících tumorem může docházet k hyalinním změnám, které jsou důsledkem hemoragií a trombóz, které vedou k nekrotizaci v nádoru.

Histochemické vlastnosti
Pozitivní je prakticky vždy:
 * GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) – negativita prakticky vylučuje diagnózu ependymomu;
 * NCAM (CD56) – dif.dg. lézí plexus choroideus, které jsou negativní;
 * vimentin;
 * S-100;
 * keratin AE1/AE3.

Může být pozitivní:
 * EMA (Epithelový Membranový Antigen);
 * keratiny CK7, CAM 5.2, CK903 a CK20.

Prakticky nikdy není pozitivní: Proliferační antigen Ki67 vykazuje vyšší aktivitu u nádorů grade II a III.
 * CEA (CarcinoEmbryonální Antigen);
 * většina neuronálních antigenů.

Zvláštní charakter má antigen Olig2. Tento může být pozitivní nejvýše u několika buněčných jader; je-li jeho pozitivita výraznější, prakticky vylučuje diagnózu ependymomu.

Grading
WHO grading ependymomů podle histologického typu je následující:
 * grade I – myxopapilární ependymom, subependymom;
 * grade II – buněčný ependymom, papilární ependymom, tanycytický ependymom, ependymom z jasných buněk, RELA fusion-positive ependymom;
 * grade III – anaplastický ependymom, ependymom z jasných buněk (pokud je zachycena endoteliální proliferace a četné mitózy).

Diferenciální diagnostika
Diagnostika je obvykle snadná, diferenciálně diagnostické rozpaky jsou výjimečné.

Monomorfní angiocentrický gliom
Monomorfní angiocentrický gliom je korová léze, která byla prvně popsána u pacientů s epilepsií. Podobně jako ependymom tvoří perivaskulární pseudorozety a vykazuje stejný vzor při imunochemickém barvení na EMA. Pro rozlišení slouží především jednoznačně infiltrativní charakter a přítomnost protažených nádorových buněk v subpiální oblasti.

Astroblastom
Astroblastom je zřídka se vyskytující dobře ohraničený gliom. Kolem cév formuje astroblastické rozety vč. shodného vzoru EMA pozitivity. Pro rozlišení od ependymomu poslouží nález perivaskulární fibrózy a hyalinizace.

Papilární glioneurální tumor
Papilární glioneurální tumor je supratentoriální léze, v histologickém obrazu je patrná tvorba útvarů centrovaných na hyalinizované cévy obklopené GFAP pozitivní fibrilární sítí.

Oligodendrogliom
Oligodendrogliom může histologicky připomínat ependymom z jasných buněk. K rozlišení poslouží barvení na EMA a GFAP. U oligodendrogliomů dospělých je prokazatelná delece 1p/19q.

Centrální neurocytom
Centrální neurocytom (dříve ependymom foramen Monroi). Histologicky může připomínat ependymom z jasných buněk, prakticky nikdy se však imunochemicky nebarví na GFAP. Charakteristicky většinou vyrůstá ze septum pellucidum.

Pilocytický astrocytom
Pilocytický astrocytom může, pokud dojde ke ztrátě mikrocystické struktury, působit diagnostické obtíže při základním barvení. Velkou diagnostickou hodnotu má imunochemické barvení na Olig2, kde se v případě pilocytického astrocytomu barví všechna jádra.

Pilocytický astrocytom
Pilocytický astrocytom představuje největší diagnostický problém. K rozlišení poslouží imunochemie. Papilární tumor epifýzy je obvykle negativní při barvení na GFAPa je výrazně pozitivní při barvení na cytokeratiny.

Paragangliom
Paragangliom může být v některých lokalizacích zdrojem diagnostických rozpaků.

Terapie
Nejvýznamnějším prognostickým faktorem je rozsah chirurgického výkonu. Základem terapie je tedy pokud možno co nejvíce radikální resekce nádoru.

V případě dětských nádorů v zadní jámě je obvykle volen střední subokcipitální přístup. Hlavové nervy jsou obvykle poměrně blízko nádoru a tím vzrůstá riziko jejich poškození. Obecnou komplikací chirurgického výkonu v zadní jámě lební, která se může vyskytnout i v tomto případě, je syndrom zadní jámy lební. Jako řešení hydrocefalu se obvykle používá externí ventrikulární drén, méně i ventrikuloperitoneální shunt.

Přístup k nádorům lokalizovaným v míše probíhá přes standardní laminektomii (= operace, při níž se odstraňuje zadní oblouk jednoho či více obratlů). Peroperační vyšetřování somatosenzorických evokovaných potenciálů příliš neovlivňuje rozsah výsledného neurologického deficitu, protože velikost resekce se řídí především velikostí nádoru, zkušenostmi operatéra a případně peroperačním bioptickým vyšetřením.

Role adjuvantní chemoterapie nebo radioterapie je stále předmětem odborných diskuzí.

Prognóza
Výrazným prognostickým faktorem je radikalita chirurgického výkonu. Pacienti, u kterých byla provedena úplná resekce, zůstávají 5 let bez relapsu v 70 %, zatímco při neúplné resekci je po 5 letech bez relapsu jen 30–40 % pacientů. Celkové pětileté přežití pacientů s ependymomem je 50 %, ovšem v případě ependymomu v zadní jámě lební je pětileté přežití mnohem horší. U pacientů s grade II zemře do sedmi let po chirurgickém vynětí nádoru zhruba čtvrtina pacientů, u pacientů s grade III více než dvě třetiny pacientů.

Související články

 * WHO klasifikace nádorů centrální nervové soustavy
 * Ependymom
 * Astrocytom
 * Nádory CNS (pediatrie)
 * Spinální nádory