Oncogenes and Proto-oncogenes

Proto-oncogenes are genes that commonly occur in the body and are responsible for cell and tissue proliferation.

It is involved in the regulation of cell proliferation, cell cycle progression, differentiation, development, aging, programmed cell death (apoptosis), immune responses, and carcinogenesis at all levels of signaling pathways.

Growth factors

 * The proto-oncogene sis encodes part of the biologically active b-chain of the growth factor PDGF (platelet-derived growth factor)
 * The proto-oncogene hst encodes FGF (fibroblast growth factor)
 * In breast, esophageal, and malignant melanoma tumors, hst is amplified and its increased expression contributes to malignant transformation.

Growth factor receptors

 * These receptors most often have tyrosine kinase activity: tyrosine kinases are enzymes that phosphorylate the tyrosine residues of target proteins or proteins with tyrosine kinase domains.
 * This group of proto-oncogenes includes the HER-2 / neu proto-oncogene (human epidermal growth receptor)
 * It belongs to a family of 4 proto-oncogenes encoding epidermal growth factor receptors (EGFR) with tyrosine kinase activity.
 * In a mutated hyperactive form, it occurs in gliomas. Amplification (overexpression) of this gene is also seen in breast cancer cells.

GTP-binding proteins - G-proteins

 * These are intracellular proteins (GTPases) that act together with tyrosine kinases.
 * They are involved in the regulation of cell proliferation.
 * G-proteins include, for example, proto-oncogene products of the ras family.
 * Mutated proto-oncogenes (c-ras oncogenes) encode a protein whose activity is not regulated by the alternating binding of GTP or GDP (activation or inactivation of ras protein respectively) - as a result, the ras oncoprotein is unable to terminate the cell growth stimulating signal.
 * They are found in the cells of various tumors.

Tyrosine kinases located in the plasma membrane

 * The abon and src proto-oncogene products are proteins with tyrosine kinase activity.
 * They allow the propagation of extracellular signals from the plasma membrane to the cytoplasm.

Cytoplasmic proteins

 * These proteins are responsible for the transmission of signals from the cytoplasm to the nucleus. These signals are initiated by growth factors, differentiation hormones, cytokines, mobilization of calcium ions, and oxygen radicals or other DNA damaging substances. The resulting signaling cascades are regulated by the products of many proto-oncogenes.
 * Together with the products of the proto-oncogenes of the ras family, the transmission of these signals in the cytoplasm ensures the expression of the proto-oncogene raf-1 for example.
 * Its product - protein kinase Raf-1, or the first MAP-kinase, has a regulatory role in the protein kinase-mediated signal transduction cascade.

Transcription factors

 * The protooncogenes fos, jun, erb-A, and myc encode proteins with a specific function - transcription factors.
 * They are activated by MAP kinases and their products stimulate or suppress the transcription of target genes for the regulation of individual parts of the cell cycle.

Proteins controlling the course of the cell cycle

 * myc and myb proto-oncogenes stimulate the transition from G1 to S phase, and their increased expression leads to a shortening of the G1 phase before entering the S phase of the cell cycle.
 * This limits the time for DNA repair (limitation of the so-called large repair)

For various proto-oncogenes, great similarities have been found between different animal species, such as humans, mice, yeasts, or Drosophila. A mutation in one of the paired proto-oncogenes on homologous chromosomes is sufficient to alter the regulation of cellular activity in which that proto-oncogene participates. Mutations in proto-oncogenes have so far been predominantly detected only in somatic cells and have the character of a dominant mutation.

Onkogeneze
Jestliže dojde k abnormální aktivaci protoonkogenu, dochází k zvýšení exprese nebo hyperaktivitě proteinu. Důsledkem je nadměrné buněčné dělení. Tato mutovaná forma se nazývá onkogen. Protoonkogen může být takto aktivován v důsledku: Jiným mechanismem vzniku nádorového bujení je mutace antiproliferačních tumor-supresorových genů. Ty se v genomu vyskytují vždy ve dvou kopiích a pro jejich poškození je nutný zásah obou kopií. Protoonkogeny se však v této oblasti liší. Mutace jedné kopie protoonkogenu na onkogen bohatě stačí k vzniku projevů – dominantní charakter.
 * bodové mutace,
 * amplifikace (zvýšení počtu kopií protoonkogenu),
 * translokace do transkripčně aktivního místa (např. Burkittův lymfom),
 * vzniku chimerického (fúzního) genu v důsledku chromozomální přestavby (např. Filadelfský chromozóm).

Protoonkogeny mohou kódovat velmi širokou paletu proteinů s mnoha různými funkcemi (geny buněčné diferenciace, signální molekuly, povrchové receptory, regulační geny…). Jestliže dojde k poškození např. proteinu signalizačních drah, může se změnit reaktivita buněk na působení růstových faktorů. Následuje výrazné buněčné dělení. To může být způsobeno několika mechanismy: Nové výzkumy objevily napojení aktivace protoonkogenů na onkogeny přes microRNA. Jedná se o úseky RNA o velikosti 21–25 nukleotidů. Ty mohou kontrolovat expresi těchto genů pomocí jejich down-regulování. V budoucnu by možná mohly být užívány k zablokování působení onkogenů.
 * 1) protein začne být tvořen i v buňkách, ve kterých se normálně netvoří;
 * 2) protein je tvořen odpovídajícími buňkami, ale v nadměrném množství;
 * 3) protein se tvoří ve formě, která nemůže být regulována normálními mechanismy.

'''V současné době je známo na 40 druhů protoonkogenů. Z toho u 16 z nich byla prokázána přímá souvislost s nádorovým bujením, např.:'''

Příklady (proto)onkogenů
Mezi onkogeny patří například odvozené formy růstového faktoru PDGF, receptory pro růstové hormony nebo proteiny intracelulárních signálních drah. Všechny tyto buňky se vyznačují podobným chováním – reagují tak, jako by neustále dostávaly signalizační pokyny k dělení. Buňky se tak zcela vymykají regulačnímu řízení.

Mezi onkogeny patří také virový gen src. Viry způsobující rakovinu se nazývají transformační viry (často se jedná o retroviry). Za normálních okolností reguluje gen src proteinkinázu kontrolující buněčné dělení. Jednotlivé struktury onkogenu a protoonkogenu se od sebe liší v několika aminokyselinách.

Rousův sarkom (model studia onkogenů)

 * detailní výzkum virového onkogenu v-src (retrovirus z Rousova sarkomu kuřat) metodou molekulární genetiky objasnil jeho původ
 * provirová DNA byla klonována v bakteriofágu, po získání dostatečného množství provirové DNA byla rozštěpena restrikčními endonukleasami
 * gen v-src byl izolován, vložen do plasmidu a pomnožen
 * čistá DNA nesoucí v-src byla použita k transformaci kuřecích fibroblastů
 * transformace fibroblastů izolovaným genem v-src byla úspěšná
 * metodou DNA hybridizace, která porovnala strukturu onkogenu v-src s DNA izolovanou z normálních buněk kuřat bylo prokázáno, že onkogen v-src není virového původu, ale jde o kopii genu, který se nachází ve všech kuřecích buňkách
 * onkogen v-src je tedy kopií exonů jednoho z buněčných protoonkogenů
 * virový onkogen byl pravděpodobně původně součástí genomu eukaryotní buňky a z genetického materiálu hostitelské buňky jej transdukcí náhodně získal předchůdce Rousova viru
 * na základě této studie byly identifikovány z nádorů různých živočichů další virové onkogeny
 * tento objev poukázal na existenci buněčných genů se skrytým onkogenním potenciálem
 * později byla objevena celá skupina buněčných protoonkogenů příbuzných s geny v-onc retrovirů
 * dále byly izolovány a identifikovány i onkogeny nádorových buněk – celulární onkogeny (c-onc), které vznikly mutacemi buněčných protoonkogenů
 * v současnosti identifikováno více než 100 různých lidských onkogenů v nádorech

Související články

 * Buněčný cyklus
 * Hereditární nádorové syndromy
 * Mutace
 * Proliferace
 * Tumor-supresorové geny
 * Chromozomové aberace v etiologii neoplázií

Zdroj

 * What are Proto-Oncogenes
 * Proto-Oncogenes to Oncogenes to Cancer

Použitá literatura