Hyperbilirubinemia of newborns and infants

náhled|ikterus sklér novorozence při fyziologické hyperbilirubinémii Hyperbilirubinemie je zvýšení hladiny bilirubinu v krvi nad 25 μmol/l. V krvi se může zvýšit hladina konjugovaného (tj. přímého), ale i nekonjugovaného (tj. nepřímého) bilirubinu. Nekonjugovaný bilirubin je rizikový z hlediska schopnosti přestupu přes hematoencefalickou bariéru (HEB). V mozku může poté dojít ke vzniku tzv. jádrového ikteru. Bilirubin zde působí na bazální ganglia, jádra hlavových nervů, mozeček a sluchovou dráhu.

Důležité je také odlišit hyperbilirubinemii fyziologickou a patologickou. O patologické hyperbilirubinémii hovoříme v případě specifického zvýšení hladiny konjugovaného i nekonjugovaného bilirubinu. Fyziologická hyperbilirubinémie je charakteristická přechodným zvýšením nekonjugovaného bilirubinu.

Je nutné dodat, že fyziologická hladina bilirubinu není škodlivá, je součástí přirozené ochrany proti kyslíkovým radikálům.

Ikterus (žloutenka) je žluté zbarvení sklér, později i kůže a sliznic, které je patrné obvykle při hodnotách nad 68–85 µmol/l. Fyziologická hyperbilirubinemie (icterus neonati) postihuje 45–65 % zdravých novorozenců. Nejčastější fyziologickou příčinou je snížená schopnost konjugace bilirubinu při nízké aktivitě glukuronyltransferázy v játrech, kratší přežívání erytrocytů a zvýšený enterohepatální oběh bilirubinu.

Orientační hodnotu bilirubinu můžeme zjistit pomocí transkutánní bilirubinometrie (TkB). Prostým pohledem můžeme například zaznamenat pomerančové zbarvení kůže svědčící pro nekonjugovanou hyperbilirubinémii nebo zelenožluté zbarvení svědčící pro konjugovanou hyperbilirubinémii. S jistotou však nelze fyzikálním vyšetřením tyto dva stavy rozlišit.

Bilirubin
náhled|350px|Metabolismus hemu.

Jedná se o konečný degradační produkt hemoglobinu. Hlavním zdrojem jsou erytrocyty odstraněné z cirkulace a destruované retikuloendoteliálním systémem. Do krve se dostává nekonjugovaný bilirubin, který se váže na albumin. Ten má určitou vazebnou kapacitu, která může být překročena. Nepřímý bilirubin je rozpustný v tucích, z toho plyne schopnost usazovat se v tukových tkáních a CNS. Tento bilirubin je poté vychytáván v játrech, následně konjugován s kyselinou glukuronovou, za vzniku přímého bilirubinu. Konjugovaný bilirubin se tímto procesem stává rozpustný ve vodě. Poté je vyloučen do žluče.

Metabolismus bilirubinu u novorozence
Ve fetálním období je bilirubin transportován transplacentárně, protože játra plodu jsou málo aktivní. Po porodu nastává rychlý nárůst koncentrace bilirubinu (kratší životnost erytrocytů, větší objem krve, minimální pasáž GIT a reabsorpce nekonjugovaného bilirubinu ze střeva). Zároveň je konjugační systém jater ještě nezralý.

Faktory ovlivňující toxicitu bilirubinu
Pro CNS je toxický jen tzv. volný bilirubin – ta část nekonjugovaného bilirubinu, která není navázána na albumin. Jedním z faktorů je tedy hladina tohoto bilirubinu v krvi. Záleží také na vazebné kapacitě albuminu, kterou snižuje acidóza, sepse, nezralost a léky vážící se na albumin. Mezi ně patří furosemid, ampicilin nebo gentamicin. Volný bilirubin je též toxičtější při zvýšení propustnosti hematoencefalické bariéry, ke které může vést hypoxémie nebo hyperkapnie, dále samotná nezralost HEB. Posledním faktorem je poté individuální vnímavost nervové tkáně na poškození bilirubinem.

Fyziologická hyperbilirubinemie
Jako fyziologickou hyperbilirubinemii označujeme přechodné zvýšení nekonjugovaného (nepřímého) bilirubinu. Nevyžaduje léčbu.

Kritéria
Tento stav musí splňovat určité podmínky. Začíná po > 24 hodinách věku, maximální hladina bilirubinu je mezi '''3. až 5. dnem života a bez intervence začne klesat do 10dní'''. Samotná hyperbilirubinémie odezní do 14 dní (vyjma ikteru z mateřského mléka). Hodnoty bilirubinu stoupají o méně než 85 μmol/l/den a celkově se nachází alespoň 50 μmol/l pod hranicí fototerapie, což můžeme ověřit indikačním grafem. Méně než 20 % celkového bilirubinu tvoří konjugovaná část s hodnotami < 34 μmol/l. U novorozence nenacházíme známky hemolýzy, obstrukce biliárních cest ani dalších patologických příznaků. Mezi ty patří dehydratace/hydrops, krvácení, bledost, pletora, hepatosplenomegalie, splenomegalie, sepse, pozitivní TORCH, zpomalená peristaltika nebo bilirubinová encefalopatie. Dle Hodrova grafu se jedná '''maximálně o ikterus II. pásma'''.

U nedonošených novorozenců platí stejná kritéria s mírnými odchylkami. Maximální hladina bilirubinu nastává až mezi '''5. a 7. dnem života, pokles bez intervence se objeví do 14 dní a stav odeznívá do 21 dní'''.

Příčiny
Důvodem vzniku tohoto stavu může být snížená eliminační schopnost bilirubinu v játrech (zejména snížená uridindifosfoglukuronyltransferáza), vyšší rozpad erytrocytů po narození, větší procento bilirubinu nepocházejícího z erytrocytů, zvýšená aktivita beta-glukuronidázy ve střevě nebo vyšší enterohepatální oběh bilirubinu.

Žloutenka kojeného dítěte
Specifickou podkategorií fyziologické hyperbilirubinémie je žloutenka kojeného dítěte. Vyskytuje se u zdravých kojených donošených novorozenců, kteří prospívají, mají normální jaterní testy a nemají zvýšený konjugovaný bilirubin. S maximální hladinou bilirubinu se setkáváme 5. až 6. den života (někdy až ke konci 2. týdne). Bilirubin klesá pomaleji a 25–50 % přechází do prolongovaného ikteru. Ikterus spontánně ustupuje během 1–4 měsíců.

Patologická hyperbilirubinemie
Patologická hyperbilirubinemie se může projevit různými příznaky. Patří mezi ně například ikterus v prvních 24 hodinách života nebo ikterus u nemocného novorozence. Laboratorně můžeme pozorovat zvýšení celkového bilirubinu na > 250 µmol/l do 48 hodin života nebo > 300 µmol/l do 72 hodin života, bilirubin též rychle narůstá, a to o > 100 µmol/l/24 h. Ikterus často nereaguje na fototerapii a může být prolongovaný (> 14 dní u donošených a > 21 dní u předčasně narozených novorozenců). Hladina konjugovaného bilirubinu se může nacházet nad 25 µmol/l. Dalšími známkami může být světlá až acholická stolice a tmavá moč (u dítěte, které není na fototerapii).

Rozlišujeme 2 stavy:
 * Perzistující ikterus trvá déle než 1–2 týdny u donošeného, 2–3 týdny u nedonošeného (u plně kojených může klidně 2–3 měsíce přetrvávat).
 * Prolongovaný ikterus vrcholí v 1. týdnu života a neklesá ani ve 2. a 3. týdnu života (u plně kojených novorozenců může přetrvávat i 4 měsíce).

Příčiny nekonjugované hyperbilirubinemie novorozence
Nekonjugovaná hyperbilirubinémie může vzniknout na různých podkladech. Prvním z nich je hemolýza. Dále se na ní může podílet polycytémie, extravazace krve, zvýšená enterohepatální cirkulace, Criglerův-Najjarův syndrom nebo endokrinní/metabolická porucha. Příčiny jednotlivých stavů viz tabulka. pozn.: Deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy mají především novorozenci mužského pohlaví ze Středomoří, Asie a Afriky. K manifestaci dochází obvykle 3.−5. den života.

U Criglerova-Najjarova syndromuse v prvních dnech života rychle rozvíjí nehemolytická nekonjugovaná hyperbilirubinemie. Rozeznáváme 2 typy tohoto syndromu. Typ I je charakterizovaný absencí UDPGT v hepatocytech, dědí se AR a vyžaduje opakované výměnné transfuze a transplantaci jater. Typ II má pouze sníženou aktivitu UDPGT a sérový bilirubin lze snížit fenobarbitalem, který indukuje UDPGT.

Příčiny konjugované hyperbilirubinemie novorozence
Konjugovaná hyperbilirubinémie má mnoho příčin. Patří mezi ně dlouhodobá parenterální výživa nebo cholestáza, a to idiopatická novorozenecká, nebo progresivní familiární intrahepatická. Další onemocnění vedoucí k tomuto stavu jsou perinatální asfyxie, závažná hemolýza, různé typy infekce, obstrukce žlučových cest, spontánní perforace žlučovodu, intrahepatická biliární hypoplázie (tzv. Alagillův syndrom), deficit alfa1-antitrypsinu, cystická fibróza, galaktosémie a tyrosinémie.

Patogenů podílejících se na infekci je mnoho, jako příklad lze uvést bakteriální sepsi nebo intrauterinní infekce, známé pod zkratkou CHEAP TORCHES (rozšířená verze TORCH).

Obstrukce žlučových cest vzniká například na podkladě biliární atrézie, která se projevuje acholickou stolicí a koriguje se chirurgicky. Dalším důvodem může být syndrom žlučové zátky nebo cysta choledochu. Ta je charakterizována dilatací žlučovodů, které intermitentně způsobují biliární obstrukci. Stejně jako u biliární atrézie se řeší chirurgicky.

Chirurgicky se řeší i spontánní perforace žlučovodu, která se projevuje mírným ikterem, ascitem a neprospíváním.

Shrnutí
Diferenciání diagnostika je široká, můžeme však použít pomůcku HADI S MECHEM C.

H = hepatitis (myšlenko kongenitální infekce, viz cheap torches) A = atrézie žlučových cest D = drugs (ceftriaxon, který ve žlučníku vytváří sludge, po vysazení problémy mizí) I = idiopatický S = sepse M = metabolické příčiny (např. galaktosémie, Niemann-Pick, Gaucher, a další) E = endokrinní příčiny (hypothyreóza, panhypopituitarismus) CH = chromosomální malformace (morbus Down et Edwards) E = extrahepatální patologie (žlučová zátka, novorozenecká sklerozující cholangoitida) M = malformace žlučových cest (hypoplasie, cysta choledochu, anomálie pankreatobiliárního stromu) C = cystická fibróza

Jádrový ikterus (kernikterus)
Kernikterus je velmi závažnou, nicméně vzácnou komplikací hyperbilirubinemie. Vzniká ukládáním nekonjugovaného bilirubinu do mozkové tkáně, bazálních ganglií a mozkového kmene. Přesná hodnota koncentrace bilirubinu, která vede ke vzniku kernikteru, není známa. Toxicitu bilirubinu ovlivňuje řada faktorů – gestační věk, etnicita, přítomnost hemolýzy, asfyxie, acidóza, hypoperfuze, hyperosmolalita, sepse. Nejprve se objevují mírné, nespecifické příznaky toxického působení bilirubinu na centrální nervový systém: letargie, problémy s krmením, vysoce laděný pláč a hypotonie. Asi po týdnu se rozvíjí zvýšená dráždivost, opistotonus, křeče, apnoe, hypertonie, teploty. Následně dochází k rozvoji chronické encefalopatie, ve formě dětské mozkové obrny (atetoidní forma), mentální retardace, dentální dysplazie, poruchy sluchu až hluchoty a paralýzy okohybných svalů.

Vyšetření ikterického novorozence
Ve vyšetření se zaměřujeme na rodinnou a porodní anamnézu. Dále provádíme klinické a laboratorní testy. Důležitá je též doba manifestace prvních klinických projevů.

Anamnéza
U rodiny pátráme po žloutenkách, anémii a splenektomii. U matky zjišťujeme hepatitidu a syfilis.

V porodní anamnéze se zaměřujeme na mechanismus porodu, výskyt kefalhematomu a asfyxii. Dále nás zajímá, zda novorozenec byl donošený (prematurita) nebo zda má matka diabetes mellitus.

Fyzikální vyšetření
V rámci fyzikálního vyšetření může dítě vypadat zdravé (malformace žluč.cest, léky, idiopatická příčina), nebo naopak jeví známky alterace (hepatitis v rámci TORCH, sepse, metabolické vady, chromosomální aberace). Děti s atrézií žlučových cest vypadají po porodu fyziologicky.

Často nacházíme hepatomegalii nebo hepatosplenomegalii. Specifické je tmavé zbarvení moči a hypocholická až acholická stolice (světlé, žlutobílé). Dále se zaměřujeme na přítomnost žloutenky, hodnotíme bledost, pátráme po tachykardii, termolabilitě nebo dyspnoe. Novorozenec může mít též problémy s potravou (nechutenství, apatie při pití).

K orientačnímu vyšetření hladiny bilirubinu se používá neinvazivní transkutánní ikterometrie.

Laboratorní vyšetření

 * celkový a konjugovaný bilirubin, krevní skupina a Rh faktor, přímý Coombsův test (odhaluje protilátky proti erytrocytům);
 * krevní obraz vč. retikulocytů (> 6 % po 3. dnu života svědčí pro hemolýzu) a diferenciálu, morfologie erytrocytů (nátěr na sklíčko), hemoglobinopatie, enzymopatie;
 * CRP, jaterní enzymy, ABR, glykemie, serologie TORCH (CMV v moči), vyšetření metabolických vad;
 * cholesterol, celková bílkovina, albumin, hemokoagulační vyšetření, laktát, amoniak, fT4, TSH, &alpha;1-antitrypsin;
 * moč chemicky a močový sediment;
 * kultivace moči, výtěry, hemokultura.

Laboratorní vyšetření prolongované hyperbilirubinemie

 * 1)  Krevní obraz, krevní skupina, Rh faktor a přímý Coombsův test, celkový a konjugovaný bilirubin, fT4, TSH, (popř. jaterní testy, α1-antitrypsin, screening cystické fibrózy (součást novorozeneckého laboratorního screeningu ze suché kapky), kortisol, imunoreaktivní trypsin, vyšetření sérových aminokyselin);
 * 2)  moč − kultivace, průkaz redukujících látek (galaktosémie).

Cílené vyšetření
Při podezření na příčinu icteru, provedeme cílené odběry.

Ke zhodnocení celkového stavu nám slouží zjištění iontů, renálních funkcí a glykémie.

Zobrazovací metody
Zobrazovací metody slouží jednak k diagnostice přídružených vad, poté provedeme UZV jater, RTG hrudníku a echokardiografii (např. Alagilleův syndrom = cholestáza + motýlovitý tvar obratlů + srdeční vada + trojúhelníkovitý obličej), jednak ke zhodnocení stavu žlučových cest (atrézie a další malformace), k tomu slouží ERCP.

Jaterní biopsie
Jaterní biopsii indikujeme v případě atrézie žlučových cest, gradingu hepatitidy a u novorozenecké sklerozující cholangoitidy.

Terapie nekonjugované hyperbilirubinemie novorozence
Léčíme základní onemocnění. Cílem je předejít hladinám bilirubinu, které by ohrozily novorozence rozvojem jádrového ikteru. Bilirubin lze eliminovat pomocí fototerapie, výměnné transfúze, popř. farmakoterapie.

Terapie se řídí hladinami celkového bilirubinu. Způsob terapie určují indikační grafy, které zohledňují gestační věk novorozence, postnatální věk (počet hodin od narození) a přítomnost rizikových faktorů. Existuje celá řada grafů, které se vzájemně mírně liší. V České republice se často využívá Hodrův-Poláčkův indikační graf nebo doporučení Americké pediatrické asociace (AAP).

Fototerapie
Doporučuje se začít fototerapii při hodnotách nad 350 µmol/l ve stáří 72 hod., (v nižším věku dříve). Pro léčbu fototerapií u 96 hod. starých novorozenců jsou to hodnoty nad 320 µmol/l (u nedonošenců nad 260 µmol/l). Nejúčinnější je modré světlo, jehož vlnová délka je nejblíže absorpčnímu spektru bilirubinu (460 nm). Při fototerapii jsou nutná jistá opatření: zakrytí očí, monitorace životních funkcí, zajištění normotermie, dostatečná hydratace a výživa.

Výměnná transfúze
O výměnné transfúzi lze uvažovat při hladině nad 450 µmol/l. Ostraňujeme senzibilizované erytrocyty, protilátky, bilirubin a toxické látky. Po provedení je třeba korigovat anémii. Při AB0 inkompatibilitě se podávají erytrocyty 0 v AB plazmě. Při Rh inkompatibilitě se podává krevní skupina dítěte, Rh negativní. S odstupem se doporučuje screeningové vyšetření sluchu a sledování psychomotorického vývoje.

Farmakoterapie

 * Izoimunitní hemolytická nemoc − intravenozně podané imunoglobuliny vážou cirkulující mateřské protilátky a snižují tak riziko hemolýzy.
 * Criglerův-Najjarův syndrom typu II − podávání fenobarbitalu k indukci UDP-glukuronosyltransferázy.

== Odkazy ==

Související články

 * Žloutenka (pediatrie) ▪ Hemolytická nemoc novorozence ▪ Juvenilní hyperbilirubinémie
 * Ikterus ▪ Diferenciální diagnostika ikteru ▪ Novorozenecká cholestáza
 * Krevní skupiny • Dědičnost krevních skupin • Rh systém • AB0 systém

Doporučené postupy

 * ČNeoS: Doporučené postupy v neonatologii - Hyperbilirubinemie novorozence
 * AAP: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation (2004)
 * AAP: Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant ≥35 Weeks’ Gestation: An Update With Clarifications (2009)
 * NICE: Neonatal jaundice (2010)

Články

 * Černá M.: Praktické řešení novorozenecké žloutenky (2015)
 * J. Bronský: Novorozenecký ikterus (2013)