Invasive fungal infections

Invasive fungal infections are a feared complication in hematooncological, immunosuppressed and resuscitation patients. Patients with allogeneic bone marrow transplant and patients with acute leukemia are most at risk.

The most common fungal invasive infection is undoubtedly  ' candidiasis' , especially  Candida albicans , which is still well susceptible to fluconazole. However, the increasing incidence of candidiasis with significant resistance to fluconazole is a warning sign. C. glabrata  and  C. krusei . While  C. glabrata  is about 30% resistant to fluconazole strains,  C. krusei  is almost always resistant.

The incidence of invasive infections caused by fibrous fungi is increasing, especially at hematooncological workplaces. The vast majority are invasive  ' aspergillosis' . The incidence of infections caused by other filamentous fungi, especially invasive zygomycosis ( Mucor spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp. ) and invasive fusariosis ( Fusarium spp. ), is low, but in recent years has increased especially in large transplant centers.

For many years, "amphotericin-B" was the only drug available to treat these infections. However, in the early 1990s, a new class of azole antifungals entered the market - "fluconazole" and then itraconazole. A novelty was the incorporation of amphotericin-B into lipid carriers in order to reduce the toxicity of the parent molecule. After the year 2000, the development of new drugs accelerated even more, and  azoles of II generation were approved for use and a brand new drug group,'  echinocandins'  (already 3 representatives). Many new drugs are less toxic than the original conventional amphotericin B (C-AMB) molecule, and some of them are (in some cases) more effective.

Antifungals

 * Most of them interfere with the synthesis or integrity of ergosterol in the cell membrane of fungal pathogens or interfere with the formation of their cell wall.
 * According to the mechanism of action, we divide antifungals into: polyenes, azoles, echinocandins and others (the last group includes practically only flucytosine, now used exceptionally in the combined treatment of cryptococcal infection with C-AMB)

Polyenes
Amphotericin-B and its lipid forms have a broad spectrum of action. The mechanism of their action lies in the binding to the ergosterol (cholesterol-like sterol) of the cell membrane of the fungal cell with consequent damage to its integrity. The result is leakage of intracellular contents and lysis of the cell.

Amphotericin-B deoxycholate

 * Until recently, due to its broad-spectrum and fungicidal effect, it has become the gold standard in the treatment of infections caused by candida, cryptococci and fibrous fungi;
 * intravenous administration only;
 * toxicity - nephrotoxicity, infusion-related toxicity, ion imbalance.
 * C-AMB infusion reactions (chills, shivers, fever, bronchospasm and hypotension) occur in up to 50-60% of patients. Occurrence of this reaction can be reduced significantly by a sufficiently enough long time of application of the infusion (at least 4-6 hours, even 24 hours) and especially by premedication, which precedes the actual administration of C-AMB (antipyretic, possibly in combination with hydrocortisone and antihistamine).
 * However, the most serious side effects of C-AMB are  nephrotoxicity and ion loss  (especially potassium and magnesium), which excel at up to 80%.
 * All side effects can be significantly reduced - C-AMB should not be used in patients with pre-existing renal impairment or at the same time as other drugs with renal toxicity; it is necessary to maintain sufficient diuresis (up to 4 l per day), which usually requires central vein cannylation with monitoring of the central venous pressure during intensive intravenous hydration. ** It is necessary to intensively substitute the loss of ions, especially potassium, again mostly in the form of a continuous infusion of concentrated potassium preparation, or magnesium, via the central vein.
 * C-AMB administration by continuous 24-hour infusion also provides some reduction in nephrotoxicity. The cumulative dose of C-AMB 4 g should also not be exceeded (renal damage when this dose is exceeded is usually irreversible).

Amphotericins-B on a fat carrier

 * Liposomal amphotericin-B (L-AMB, Ambisome - not registered in the Czech Republic), amphotericin-B lipid complex (ABLC, Abelcet) and amphotericin-B colloidal dispersions (ABCD, Amphocil) - have not yet shown advantages in the treatment of IFI over C-AMB.
 * These products have several undeniable advantages - a significant  'reduction in nephrotoxicity' . However, despite the reduction of the risk of renal impairment, renal toxicity is not zero and ranges (depending on the definition of nephrotoxicity) from 10 to 30%.
 * Another advantage is'  better penetration  into some tissues. Compared to C-AMB, practically all of them achieve higher concentrations in the liver and spleen, L-AMB also in brain tissue and ABLC in the lungs.
 * A certain disadvantage of amphotericin on lipid carriers is mainly their many times higher price compared to C-AMB.

Azoles

 * The most common products used in the treatment of mycoses.
 * The mechanism of action is inhibition of cytochrome P-450-dependent synthesis of ergosterol, which is an essential component of the cell wall of fungi.
 * The first group of azoles - imidazoles (ketoconazole, clotrimazole, miconazole) is usually used to treat superficial fungal infections;
 * the second group of azoles - triazoles (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) is intended for the treatment of both superficial and systemic fungal diseases.

První generace triazolů (fluconazol, itraconazol)

 * Fluconazol (Diflucan, Mycomax)
 * Účinkuje na kmeny kandid a kryptokoků, nemá však žádný účinek na vláknité houby;
 * triazol s vynikající absorpcí a na rozdíl od ostatních léků z této skupiny se vylučuje především ledvinami;
 * hlavní výhodou je především vysoká bezpečnost a minimální riziko interakcí;
 * dostupný jak v perorální, tak v intravenózní formě;
 * Masivní rozšíření tohoto léku však vedlo k nárůstu počtu izolátů primárně (C. krusei) nebo druhotně rezistentních (C. glabrata) v populaci.
 * Itraconazol (Sporanox)
 * Intravenózní forma obsahuje vehikulum SBECD (sulfo-butyl-ether-cyclodextrin), které zvyšuje rozpustnost léku ve vodě;
 * perorální forma je k dispozici v podobě kapslí a roztoku, v obou případech je však hlavním problémem velmi omezená absorpční schopnost. Kapsle mají nižší biologickou dostupnost, navíc významně ovlivněnou příjmem potravy. O něco lepší farmakokinetický profil má výše zmíněný perorální roztok. Nedostatečná absorpce perorálního itraconazolu spolu s rizikem četných lékových interakcí je pak příčinou výrazné intra- a interindividuální variability plazmatických koncentrací léku. Aby bylo zajištěno dosažení účinných koncentrací v séru, a naopak aby se vyloučilo nebezpečí vysokých koncentrací, které mohou být spojeny s nežádoucími účinky, je všeobecně doporučováno měření plazmatických koncentrací léku s ohledem na cílové koncentrace 500–2000&thinsp;ng/ml.

Druhá generace triazolů
Voriconazol (Vfend) a posaconazol (Noxafil) představují druhou generaci triazolů se širokým spektrem účinku na kandidy, Cryptococcus neoformans a vláknité houby, včetně Aspergillus spp., Scedosporium spp. a Fusarium spp. Voriconazol je účinný i na kandidy rezistentní na fluconazol, i když lze již také pozorovat kmeny se zkříženou rezistencí. *jak ve formě perorálních tablet a roztoku s velmi dobrou biologickou dostupností, tak ve formě intravenózní infuze (opět za použití nosiče SBECD);
 * velmi dobře se vstřebává, přesto může být při různých abnormalitách gastrointestinálního traktu jeho absorpce zhoršená. Navíc podobně jako u itraconazolu dochází při různých lékových interakcích k ovlivnění intenzity metabolismu antimykotika indukcí cytochromu P-450. Také u voriconazolu se tedy můžeme setkat s poměrně značnou intra- a interindividuální variabilitou plazmatických koncentrací léku. Stále více je proto doporučováno monitorování těchto koncentrací, zvláště při léčbě život ohrožujících infekcí. Cílové koncentrace jsou pak doporučovány v rozmezí od 1,0–2,0 do 4,0 mg/ml.

Nejširší spektrum z azolových antimykotik má v současné době posaconazol. Zkřížené rezistence s fluconazolem u kvasinek jsou málo časté, a navíc jde o jediný azol s klinickým účinkem na zygomycety.
 * zatím dostupný pouze ve formě perorálního roztoku;
 * jeho absorpce je mnohem proměnlivější, než je tomu u voriconazolu, a významně se zlepšuje při současném požití jídla. Není-li podání dostatečného množství stravy možné, pak je doporučováno rozdělení denní dávky na více částí;
 * lékové interakce prostřednictvím cytochromu P-450 jsou sice u posaconazolu minimální, avšak právě nejistota v dostatečné absorpci léku na jedné straně a vztah mezi účinkem léčby invazivní aspergilózy a dosaženou plazmatickou koncentrací na straně druhé je důvodem, proč řada autorů doporučuje také měření plazmatických koncentrací tohoto triazolu.

Nežádoucí účinky triazolů

 * Všeobecně představují azoly bezpečnou skupinu antimykotik, a to i při dlouhodobém užívání.
 * Všechny triazoly mohou způsobit hepatotoxicitu, která většinou probíhá pod obrazem různě intenzivní elevace transamináz a jen výjimečně vyžaduje ukončení podávání léku.
 * Intravenózní forma itraconazolu a voriconazolu je pak vzhledem k riziku kumulace vehikula SBECD kontraindikována při poškození renálních funkcí.
 * Jednou z nejvýznamnějších nevýhod triazolů je to, že jsou metabolizovány prostřednictvím systému jaterních cytochromů P-450 (CYP) – především CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Geneticky daná aktivita těchto enzymatických systémů, stejně jako vliv jiných léků, které jsou induktory CYP, nebo naopak jeho substráty, může vést k ovlivnění plazmatických koncentrací, a tím k omezení účinnosti, nebo naopak ke zvýšené toxicitě triazolových antimykotik. Naopak triazoly jsou inhibitory CYP, a vedou proto ke zvyšovaní koncentrací léků metabolizovaných tímto systémem.
 * Bohužel jednou z nejvýznamnějších lékových skupin používaných u pacientů ohrožených IFI jsou imunosupresiva (ale i celá řada dalších léků jako carbamazepin, barbituráty, rifampicin a další). Podávání některých triazolů současně s určitými imunosupresivy je často kontraindikováno (např. sirolimus při podávání voriconazolu), nebo přinejmenším musí být spojeno s měřením plazmatických koncentrací těchto léků. Nejvyšší riziko „obousměrné“ lékové interakce nacházíme z triazolů u itraconazolu a voriconazolu, významně menší je pak u posaconazolu a fluconazolu.

Echinokandiny

 * Místem působení je buněčná stěna. Inhibicí enzymu 1,3-β-D syntetázy blokují tvorbu 1,3-β-D glukanu, jednoho ze základních kamenů buněčné stěny. Pod vlivem echinokandinů dochází k významnému narušení tvořící se buněčné stěny hub a následné osmotické lýze mykotické buňky. Skutečnost, že cílové místo působení echinokandinů není přítomno v buňce savců, je vysvětlením pro minimální toxicitu této lékové skupiny.
 * V současné době jsou k dispozici tři echinokandiny: caspofungin (Cancidas), anidulafungin (Ecalta) a micafungin (Mycamine). Všechny se vyznačují účinností na kmeny kandid a aspergilů, a naopak jsou neúčinné při infekcích vyvolaných Cryptococcus neoformans a jinými vláknitými houbami než Aspergillus spp.
 * Pouze v intravenózní podobě;
 * do tkání pronikají velmi dobře, s výjimkou mozkomíšního moku, kde je vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny průnik malý.
 * Jejich podávání je spojeno s minimální toxicitou, a vzhledem k tomu, že nejsou metabolizovány cestou cytochromu P-450, mají také jen velmi málo lékových interakcí.
 * Výjimkou je ciclosporin – při současném podávání caspofunginu a micafunginu může docházet k elevaci jaterních enzymů.
 * Při renálním selhávání není nutné snížení dávky echinokandinů, při těžším poškození jaterních funkcí je pak nižší dávkování doporučováno jen u caspofunginu.

Ostatní léky
Použití ostatních léků v terapii IFI u onkologických nemocných je omezeno prakticky pouze na flucytosin.
 * Součástí kombinované léčby kryptokokové meningitidy;
 * patří mezi antimetabolity;
 * po vstupu do buňky se metabolizuje na 5-fluorouracil a je následně včleněn do mykotické RNA. Výsledkem je porucha syntézy RNA/DNA a její zánik;
 * v perorální i intravenózní podobě;
 * má velmi dobrou farmakokinetiku, včetně vynikajícího průniku do mozkomíšního moku. Jeho hlavním omezením je úzké spektrum účinku (pouze kvasinky a kryptokoky), a především velmi rychlý rozvoj získané rezistence. Proto se používá pouze v kombinované antimykotické léčbě.
 * Dnes je prakticky jedinou jeho indikací použití v kombinaci s C-AMB v léčbě kryptokokové meningitidy.

Léčba invazivní kandidózy
Pro úspěšnou léčbu invazivní kandidózy (IC) má zásadní význam, aby léčba byla zahájena pokud možno co nejdříve od okamžiku pozitivního výsledku kultivačního vyšetření na Candida spp. z primárně sterilního místa.

Volba antimykotik při léčbě IC je proces skládající se většinou ze dvou kroků. V prvním okamžiku je klinik informován o přítomnosti kvasinky v hemokultuře nebo primárně sterilním materiálu. Teprve s odstupem několika dnů přichází informace o přesné identifikaci, eventuálně citlivosti na antimykotika.

Z dostupných antimykotik prokázaly účinnost v léčbě IC v dobře uspořádané randomizované studii fluconazol, amphotericin-B deoxycholát (a jeho lipidové formy), voriconazol a všechny tři echinokandiny. (Dosud chybí relevantní údaje o použití itraconazolu a posaconazolu v léčbě IC.)

Tato zjištění však platí pro běžné pacienty bez neutropenie. Zpráv o účinnosti jednotlivých léčiv u nemocných s neutropenií je výrazně méně. Ve výše zmíněných velkých studiích byli tito nemocní většinou vyloučeni, nebo tvořili jen velmi malou část kohorty. Z těchto důvodů je velmi obtížné rozhodnout, zda stejná doporučení lze aplikovat i na pacienty s neutropenií.

Iniciální léčba invazivní kandidózy (do výsledku identifikace kmene)
U těchto nemocných, zvláště byla-li použita profylaxe azoly (která je zde velmi rozšířená) nebo jsou-li kolonizováni kmeny C. glabrata a C. krusei, není fluconazol vhodnou iniciální léčbou. Do definitivního určení kmene kvasinky jsou proto doporučovány jako iniciální volba echinokandiny nebo amphotericin-B deoxycholát ve výše uvedených dávkách.
 * 1) Pacienti bez neutropenie.
 * Lékem volby je fluconazol v dávce 400–800 mg/den nebo echinokandiny (caspofungin 70 mg/den 1. den a následně 50 mg/den; anidulafungin 200 mg/den 1. den a následně 100 mg/den; micafungin 100 mg/den) nebo amphotericin-B deoxycholát v množství 0,6 mg/kg/den.
 * Fluconazolu se dává přednost u nemocných, kteří nejsou v kritickém stavu a nedostávali profylaxi azoly;
 * echinokandinům naopak u pacientů, kteří jsou v kritickém stavu (především s multiorgánovým selháváním) nebo u nichž byla použita před rozvojem infekce profylaxe azoly.
 * Pokud tito nemocní nemají poškozené renální funkce, lze u nich zvolit také amphotericin-B deoxycholát nebo jeho lipidové formy.
 * 1) Pacienti s neutropenií.
 * Echinokandiny jsou doporučovány opět především u jedinců s neutropenií a orgánovým poškozením, zejména s poškozením renálních funkcí, a to pro své minimální nežádoucí účinky.
 * Při izolovaném zhoršení ledvinných funkcí lze zvážit také lipidové formy amphotericinu-B, vždy však s vědomím, že jejich nefrotoxicita není na rozdíl od echinokandinů nulová.
 * Na druhou stranu je nutno brát v úvahu, že ve studiích prokazujících účinnost jednotlivých echinokandinů je jen malý počet nemocných s neutropenií. Z těchto důvodů, i když lze předpokládat podobný účinek celé lékové skupiny, není anidulafungin oficiálně indikován v léčbě IC u neutropenických jedinců.

Léčba invazivní kandidózy po identifikaci kmene kandidy

 * Při infekci vyvolané C. krusei jsou lékem volby echinokandiny nebo amphotericin-B deoxycholát (event. jeho lipidové formy). Následně, pokud je kmen in vitro citlivý na voriconazol, lze použít také tento triazol.
 * Jde-li o infekci vyvolanou C. glabrata a nebyla testována citlivost na antimykotika, je opět indikována léčba echinokandiny nebo amphotericinem-B deoxycholátem (event. jeho lipidovými formami). Pokud je tato kvasinka in vitro citlivá na fluconazol nebo voriconazol, pak je možné, zejména u nemocného, jehož stav je stabilní, změnit léčbu na tyto triazoly.
 * U infekcí vyvolaných C. parapsilosis jsou lékem volby fluconazol nebo amphotericin-B deoxycholát (event. jeho lipidové formy). U tohoto druhu totiž není z důvodu snížené citlivosti in vitro doporučováno použití echinokandinů.

Další doporučení
U všech non-hematologických nemocných s kandidemií je vždy doporučována výměna centrálního žilního katétru (CŽK) jako možného primárního zdroje kandidové infekce. U hematoonkologických nemocných může být dále zdrojem infekce poškození gastrointestinálního traktu protinádorovou léčbou a následný průnik kolonizujících kandid do cirkulace. Síla důkazů pro odstranění CŽK je zde proto menší. Avšak i přesto, vzhledem k riziku následného osídlení katétru, se všeobecně doporučuje jeho vytažení. Standardní délka léčby absolutně nejčastější formy IC – kandidemie – je 14 dní od poslední pozitivní hemokultury s průkazem Candida spp. a současného vymizení klinických příznaků infekce. U hematoonkologických pacientů je navíc před ukončením léčby vyžadováno vymizení neutropenie.
 * Odstranění žilního katétru.
 * Optimální délka léčby.

Při orgánovém postižení kvasinkovou infekcí se léčba ukončuje až po úplném vymizení mikrobiologických, radiologických a klinických příznaků postižení. Výsledky studií, v nichž je zkoumán vztah mezi citlivostí kmenů kvasinek in vitro a klinickým účinkem léku in vivo, sice nejsou jednoznačné, avšak všeobecně se toto testování doporučuje (zejména vzhledem k riziku rezistence kandid non-albicans na azolová antimykotika).
 * Význam určování citlivosti na antimykotika in vitro.

Určení citlivosti in vitro může pomoci vysvětlit nedostatečný účinek iniciálně zvoleného antimykotika a usnadní volbu cílené antimykotické léčby. Dále pak testování citlivosti in vitro (obrázek 1) umožňuje eventuální změnu intravenózní antimykotické léčby za perorální terapii azoly u nemocných, u kterých je zjišťováno zlepšování klinického obrazu, ale léčba dosud nedosáhla doporučované délky.

Léčba invazivní aspergilózy
Mezi léky s účinkem na kmeny aspergilů patří amphotericin-B a jeho formy na lipidovém nosiči, itraconazol, voriconazol, posaconazol a echinokandiny. Dosud bylo provedeno pouze pět randomizovaných studií, v nichž byly tyto přípravky sledovány v primární léčbě nejčastější invazivní mykózy u hematoonkologických nemocných – invazivní aspergilózy (IA). Většina informací o léčbě IA (jak primární, tak záchranné) tedy pochází z různě velkých nerandomizovaných kohort nemocných a z retrospektivních analýz.

Primární léčba invazivní aspergilózy

 * Donedávna byl zlatým standardem v léčbě IA amphotericin-B deoxycholát v dávce 1,0–1,25 mg/kg/den. Tato léčba však měla úspěch nanejvýš u třetiny nemocných, a navíc podávání C-AMB, které v indikaci IA bylo často dlouhodobé, bylo spojeno s vysokým rizikem nefrotoxicity.
 * Od roku 2002 se po publikaci Herbrechta a spol. stal standardem v primární léčbě IA voriconazol. Voriconazol prokázal v této indikaci nejen větší účinnost než C-AMB (53&thinsp;% vs 32&thinsp;%), ale navíc bylo jeho podání spojeno s menším rizikem nefrotoxicity a po iniciální intravenózní léčbě je u tohoto přípravku možný přechod na perorální formu. Dosud není dostatek informací, zda je možné léčbu zahájit ihned perorální formou léku, a proto je stále doporučeno iniciálně podávat formu intravenózní. Vzhledem ke korelaci mezi plazmatickou koncentrací léku a účinkem léčby IA je stále častěji poukazováno na nutnost monitorování koncentrací léku v plazmě a eventuální úpravu dávkování podle výsledku. Takový postup sice zatím není běžný, může však dále zvýšit pravděpodobnost úspěchu léčby této život ohrožující infekce.
 * Voriconazol je také lékem volby při diseminaci IA do CNS. Ve studii Schwartze a spol. bylo léčebné odpovědi v tomto případě dosaženo u 35&thinsp;% pacientů.
 * Je-li voriconazol kontraindikován, je alternativou v primární léčbě IA liposomální amphotericin-B (L-AMB), který však v ČR není dostupný, nebo amphotericin-B lipidový komplex (ABLC).24 Jejich účinnost v této indikaci byla 50&thinsp;%, respektive 47&thinsp;%. Naopak třetí amphotericin na lipidovém nosiči – amphotericin-B koloidní disperze – obecně není v této indikaci doporučován, a to zejména na základě výsledků práce Bowdena a spol.
 * Informace o podání echinokandinů v monoterapii při iniciální léčbě IA jsou omezené a nejsou to léky volby v této indikaci. V nedávno uveřejněné práci Viscoliho a spol. prokázal caspofungin v primoléčbě IA jen omezenou účinnost (33&thinsp;%).
 * Výjimkou jsou nemocní s multiorgánovým postižením – zde může být caspofungin (popřípadě v budoucnu také ostatní echinokandiny) díky své vysoké bezpečnosti prakticky jediným použitelným antimykotikem.
 * Zpráv o ostatních echinokandinech je jen poskrovnu. Velmi podobně je tomu u itraconazolu a u posaconazolu, kde údaje dokonce zcela chybějí. Tyto léky tedy nelze doporučit v primární léčbě IA.
 * Třebaže v literatuře přibývá údajů o použití kombinované antimykotické léčby (především voriconazolu, posaconazolu nebo lipidových amphotericinů spolu s echinokandiny) již v primární léčbě IA a tyto zprávy jsou často velmi povzbudivé, zatím není takový postup všeobecně přijímán.

Záchranná léčba invazivní aspergilózy
Volba antimykotik při selhání primární léčby je složitá. Prakticky všechny informace o účinnosti jednotlivých léků v tomto případě pocházejí pouze z nekomparativních nebo retrospektivních analýz. Navíc dosud chybějí širší informace o nejvhodnější léčbě při selhání voriconazolu jako antimykotika první volby. Jediné dostupné údaje jsou o použití voriconazolu, posaconazolu, L-AMB, ABLC, ABCD, caspofunginu a micafunginu v záchranné léčbě a účinnost těchto léků se pohybuje mezi 30 a 50&thinsp;%. Pro pacienty s IA, kteří jsou primárně rezistentní na základní léčbu nebo ji nesnášejí, je (na rozdíl od primární léčby) mnohem více informací o možnosti kombinované antimykotické léčby. Kombinace především triazolů druhé generace s echinokandiny (event. amphotericinů na lipidových nosičích s echinokandiny) jsou v této indikaci již možností volby, a některé práce dokonce poukazují na prodloužení doby přežívání takto léčených nemocných.

Související články

 * Mykotická onemocnění v novorozeneckém věku

Zdroj

 * HAVRÁNEK, Jiří: Invazivní mykotické infekce [učební text]