Tumors with a Familial Occurrence

Obecné informace
Většina nádorových onemocnění člověka se vyskytuje sporadicky. Jejich frekvence v rodině odpovídá tzv. populačnímu riziku.

V případě maligní transformace je vyvolána pouze somatickými mutacemi, benigní nádory představují nižší riziko a bývají odstranitelné chirurgicky. V nádorové tkáni mohou být mutovány jak protoonkogeny, tak tumor-supresorové geny nebo mutátorové geny.

Je-li mutovaný tumor-supresorový gen nebo mutátorový gen přenesen pohlavní buňkou jednoho z rodičů a mutace druhé alely nastane v somatické buňce, poté hovoříme o familiárním výskytu. Většinou je děděna predispozice k určitému typu nádorového onemocnění. Přibližně 10–15 % nádorů má dědičný charakter; pak je frekvence výskytu určitého typu nádoru v rodině případně rodokmenu vyšší než je jeho výskyt v populaci.

Typicky jde zejména o mutace tumor-supresorových genů. Tyto mutace mají recesivní charakter, tedy ke kompletnímu vyřazení tumor-supresorového genu je zapotřebí vyřazení (mutace) obou alel tohoto genu (Knudsonova teorie dvou zásahů). Z hlediska klinické genetiky se tyto hereditární nádorové syndromy ovšem dědí autozomálně dominantně (byť s neúplnou penetrancí). Důvodem je skutečnost, že vrozená (zárodečná) mutace příslušného tumor-supresorového genu je výrazným rizikem pro rozvoj příslušného onemocnění, které se tak rozvíjí u naprosté většiny osob s příslušnou zárodečnou mutací.

Pro familiární výskyt nádorů je charakteristické:
 * postižení více členů rodiny stejným typem nádoru;
 * dřívější nástup onemocnění ve srovnání se stejným typem nádoru vyskytujícím se sporadicky;
 * multifokální nebo bilaterální výskyt;
 * vznik jednoho, dvou, někdy dokonce i několika primárních nádorů různých orgánů u téhož jedince (obecně – nádorová multiplicita).

Sporadický výskyt nádorů
Tentýž typ nádorového onemocnění, který se vyskytuje sporadicky může mít hereditární i familiární výskyt (např. některé nádory plic, prsu, tlustého střeva, melanomy atd.).
 * většina nádorových onemocnění člověka má v populaci náhodný – sporadický výskyt – to znamená, že mutace genů nastaly pouze v somatických buňkách
 * frekvence nádorového onemocnění v rodině pak odpovídá populačnímu riziku
 * přibližně každý 3. občan v naší republice onemocní některou formou nádoru – u mužů nejčastěji kolorektální karcinomy a nádory prostaty, u žen karcinomy prsu
 * v nádorové tkání mohou být v různých kombinacích mutovány protoonkogeny, tumor-supresorové geny a mutátorové geny
 * pro některé typy nádorů jsou známé mutace specifických genů – marker geny

Familiární výskyt nádorů

 * vyšší výskyt nádorů podobného typu u více členů rodiny je definován jako familiární výskyt nádorového onemocnění, když není známa genetická příčina (mutace)
 * u familiárního výskytu určitého typu nádoru může být příčinou vzniku stejného typu nádoru vliv stejných faktorů vnějšího prostředí jako jsou dietetické návyky (tlusté střevo), vysoký výskyt určitých virových onemocnění (nádory jater – virus hepatitidy B apod.)

Hereditární výskyt nádorů
- u pacientů s hereditární retinoblastomem se vyskytují osteosarkomy, fibrosarkomy, melanomy
 * jestliže je mutovaný gen přenesen pohlavní buňkou jednoho z rodičů (zárodečná mutace) a mutace druhé alely nastane v somatické buňce, mluvíme o hereditárním výskytu nádoru
 * přenos zárodečné mutace se ve většině případů týká tumor-supresorových genů nebo mutátorových genů
 * v současné době jsou známy zárodečné mutace dvou protoonkogenů
 * zděděním zárodečné mutace je děděna predisposice k určitému nádorovému onemocnění
 * dědičný charakter existuje u přibližně 5-10% nádorových onemocnění
 * v tomto případě je frekvence výskytu určitého typu nádoru v rodině vyšší než je jeho výskyt v populaci
 * z hlediska formální genetiky se výskyt dědičně predisponovaných nádorů jeví jako dědičnost typicky autosomálně dominantní s neúplnou penetrancí
 * pro hereditární výskyt je charakteristické postižení více členů rodiny stejným typem nádoru nebo určitou skupinou nádorových onemocnění (např. Lynchův syndrom) a časnější nástup onemocnění ve srovnání se stejným typem nádoru vyskytujícím se sporadicky
 * výskyt nádoru je většinou multifokální nebo bilaterální (bilaterální neurinom akustiku, multifokální a bilaterální retinoblastom, bilaterální nádor prsu)
 * v některých případech dochází ke vzniku jednoho, dvou, někdy i několika primárních nádorů různých orgánů u téhož jedince
 * v těchto rodinách výskyt jednoho typu nádorového onemocnění může upozornit na riziko vzniku nádoru v dalším orgánu

- u pacientů s hereditárním karcinomem prsu se vyskytují u predisponovaných jedinců i nádory ovarií nebo malobuněčné nádory plic

Neurofibromatóza
Existuje neurofibromatóza I. a II. typu. Toto onemocnění postihuje PNS, nádory – neurofibromy – jsou benigní, ale část pacientů má zvýšený výskyt maligních nádorů jiných orgánových systémů. Příkladem může být neurinom akustiku (typický pro neurofibromatózu II. typu). Jejich vznik je podmíněn mutací v chromosomální oblasti: 17q11 (NF1 gen) a 22q12 (NF2 gen).

Li-Fraumeni syndrom
Vyznačuje se výskytem různých typů dědičně determinovaných primárních nádorů. Jejich vznik je podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu TP53 (17p13.1).

Hereditární karcinom prsu a ovária
Je podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu BRCA1 (17q21) nebo BRCA2 (13q12). Karcinom může souviset i s mutacemi dalších genů (např. TP53, PALB2, CHEK2, RAD51, PTEN, STK11 apod.).
 * nádor prsu je nejběžnější maligní onemocnění u žen
 * jak sporadická tak hereditární forma vzniká vícestupňovým procesem, jenž zahrnuje aktivaci onkogenů a inaktivaci tumor-supresorových genů
 * při karyologickém vyšetření je pozorována aneuploidie a amplifikace některých genů (HER2/neu)
 * - inaktivaci tumor-supresorových genů často vyvolávají bodové mutace v genu na párových chromosomech nebo delece genu/části genu
 * při hereditárním typu nádoru prsu nebo prsu a ovarií jsou využívány pro diagnostiku 2 tumor-supresorové geny – BRCA1 a BRCA2 (breast cancer ½)
 * mutace genu BRCA 1 je příčinou 52% hereditárních onemocnění
 * mutace genu BRCA 2 je příčinou 32%
 * u 16% pacientek s hereditárním typem karcinomu prsu se jedná o dědičný syndrom způsobený mutacemi jiných genů


 * produkty obou BRCA genů se podílejí na vyzrávání mléčné žlázy a tvoří komplexy s produkty dalších genů, čímž se podílejí na průběhu buněčného cyklu a při opravách dvouvláknových zlomů DNA
 * děděná mutace BRCA1 se vyskytuje u žen v rodinách s familiárním výskytem nádoru prsu, ovarií anebo prsu a ovarií

Familiární adenomatózní polypóza
Je podmíněna mutací v tumor-supresorovém genu APC (5q21-22), vzácnější varianta je podmíněna mutací v mutátorovém genu MUTYH (1p32-34).
 * Kolorektální polypóza s rozvojem kolorektálního karcinomu.

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom - Lynchův syndrom I a II
Je podmíněn mutací v různých mutátorových genech (např. MSH2, MLH1, PMS1, PMS2).
 * Kolorektální karcinom bez předchozí polypózy (HNPCC).

Peutzův – Jeghersův syndrom
Podmíněn mutací v genu STK11.
 * Polypóza tlustého střeva spojená s typickými pigmentacemi (nejen) v dutině ústní.

Wilmsův nádor ledvin
Podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu WT1 (11q13).

Familiární retinoblastom
Podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu RB1 (13q14).

Familiární maligní melanom
Podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu MLM (9q21).

Další příklady onemocnění s familiárním výskytem

 * nádor žaludku;
 * nádor močového měchýře;
 * nádor děložního čípku;
 * nádor plic.

Související články

 * Protoonkogeny
 * Tumor-supresorové geny
 * Mutátorové geny
 * Nádorová epidemiologie


 * Neurofibromatóza
 * Wilmsův tumor


 * Ataxia telangiectasia‎
 * Bloomův syndrom
 * Fanconiho anémie