Lysosomal Diseases

Lysosomal diseases ("storage diseases“) are rare, heritable conditions leading to substrate accumulation in lysosomes as a result of insufficient activity of some of the lysosomal enzymes or associated transport proteins. These are multisystemic condition with permanent progressionthat can manifest at any age. Most affected are metabolically active organs and tissues (bone marrow, bones, sceletal musles, myocardium and CNS). More than 60 different lysosomal defects have been described. Early-onset forms typically have more serious presentation with rapid progression and unfavourable prognosis. The incidence is estimated as 1 affected per 8200 live births. The inheritance is most often autosomal recessive, but there are also rare X-linked recessive forms (Fabry disease and mucopolysaccharidosis type II). Lysosomal enzymes, so called acidic hydroxylases, allow for gradual breakdown of large complex molecules (sphingolipids, glycoproteins či mucopolysaccharides) from cell membranes of senescent cells. Insufficient level or insufficient enzymatic activity leads to accumulation of substrate in lysosomes of various cells. Some diseases can me treated by substituting missing enzyme - enzyme replacement therapy (in Gaucher, Fabry and Pompe disease and in mucopolysaccharidosis type I, II and VI) or by reducing amount of accumulated substrate - substrate reduction therapy (in Gaucher disease, Niemann-Pick disease type C). In rare cases, bone marrow transplant can be also indicated (mucopolysaccharidosis type I).

Division

 * Lysosomal diseases from defects in lysosomal transport proteins
 * Lysosomal diseases from deficiency of lysosomal membrane proteins
 * Lysosomal diseases from deficiency of lysosomal hydrolases
 * Lysosomal diseases from eficiency of enzyme activators of lysosomal hydrolases

Pathophysiological mechanisms of lysosomal diseases and their examples

 * Accumulation of secondary products
 * Cholesterol (NPC C)
 * Sphingomyelin (NPC A, NPC B)
 * Mucopolysaccharides
 * Neuroinflammation
 * as induced through microglia which work as phagocytes in CNS. These become swollen (just like foam cells in atheroma) as result of material building up in their lysosomes. Eventually they „burst“ (undergo lysis) releasing lytic enzymes into the surroundings.


 * The defect in calcium metabolism
 * includes Gaucher disease which is a defect in enzyme  glucosylcerebrosidase  which modulates function of ryanodine receptors in endoplasmic reliculum. These regulate the calcium balance inside the cell. When their function is compromised, there is a calcium eflux from ER leading to activation of lytic enzymes and caspases (apoptosis).


 * Oxygen radicals
 * arise probably as a result of mitochondrial and ER damage, especially in brain


 * Increased autophagy
 * zvýšená autofagie v konečném důsledku vede k apoptóze a to díky mnoha faktorům. Jedním z nich je třeba špatná cirkulace složek plasmatické membrány, což vede k poškození buňky a jejich chemických i elektrických gradientů, a to vede k apoptóze.

I-cell disease (mukolipidóza II)

 * Deficit GlcNAc-fosfotransferázy.
 * Man-6-P je chemickým markrem, kterým jsou enzymy adresovány do lyzosomů.
 * Inclusion cell disease je způsobena poruchou transportu proteinů obsahujících Man-6-P signál do lyzosomů, která je způsobená mutacemi v N-acetylglukosamin 1-fosfotransferáze.
 * Receptor pro Man-6-P je nepostižen, Man-6-P vázaná na enzym nevzniká.
 * To vede ke zvýšené aktivitě lyzosomálních proteinů v extracelulární tekutině a v plazmě, a snížené aktivitě mnoha lyzosomálních enzymů ve tkáních.
 * Lyzosomy jsou zvětšené díky lyzosomálnímu střádání.
 * Vakuolizace lymfocytů („inkluzní buňky“) střádajících lyzosomy.
 * Pacienti mají: hrubé obličejové rysy, ztluštělé dásně, malou hepatomegalii a splenomegalii, kostní onemocnění – dysostosis multiplex, psychomotorickou retardaci, zvýšené aktivity lyzosomálních hydroláz v plazmě, nízké aktivity ve tkáních.

Dannonova choroba

 * Deficit LAMP2 (Lysosomal-associated membrane protein 2)

Cystinóza

 * Deficit cystinosinu
 * Klinické projevy:
 * Ledvinné onemocnění s Fanconiho syndromem
 * Renální selhání, nutná transplantace ledvin
 * Krystaly v rohovce, fotofobie
 * Porucha růstu
 * Normální inteligence
 * více na stránce poruchy metabolismu sirných AMK

Sialurie

 * Deficit sialinu

Lyzosomální onemocnění z deficitu lyzosomálních hydroláz

 * Lyzosomy obsahují různé hydrolázy podle toho, jaký skladovaný substrát štěpí. Poruchy funkce těchto enzymů vedou ke střádání substrátu v lyzosomálním aparátu buňky. Patří mezi ně:
 * Lipidózy a Sfingolipidózy
 * Mukopolysacharidózy
 * Mukopolysacharidózy a glykoproteinózy
 *  Glykogenózy (sem patří jen glykogenźa II-Morbus Pompe)
 * Proteinózy

Lysosomal diseases from deficiency of enzyme activators of lysosomal hydrolases
== Odkazy ==