Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM, Glioblastoma) is the most common and malignant glioma of the brain. It is based on astrocyte cells, is usually located in the cerebral hemispheres and mainly affects adults. It arises either de novo or less often by malignancy of lower grades of astrocytomas (WHO grade II - astrocytoma with a lower degree of malignancy, WHO grade III - anaplastic astrocytoma). GBM therapy is a palliative surgical, radiotherapeutic and chemotherapeutic solution.

Epidemiology
Glioblastoma multiforme is the most common primary brain tumor, accounting for approximately 12-15% of all intracranial tumors and 50-60% of astrocytic tumors. The incidence is approximately the same worldwide, with 2-3 new cases per 100,000 population per year. Approximately 350 high-grade gliomas are diagnosed annually in the Czech Republic.

Glioblastoma multiforme (WHO gr. IV) is the most common of the high-grade gliomas. Anaplastic astrocytoma occurs less frequently (WHO gr. III). Anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas are rare.

According to a study from the University Hospital in Zurich, men are more often affected in a 3:2 ratio, most often in the interval of 45-70 years. According to a Dohrman study (1976), GBM affects children in only 8.8% of cases.

In the United States, the disease is more common in the white population.

Patients with GBM without therapy die within 3 months. Optimally treated patients (ie palliative surgery, radiotherapy and chemotherapy) live for an average of 12 months. Less than 25% of patients with GBM survive 2 years and less than 10% of patients survive 5 years.

Etiology
The etiology of GBM is unknown in most cases. It can result from a family genetic burden or as a result of a known genetic syndrome, such as neurofibromatosis, Turcot's syndrome or Li-Fraumeni syndrome.

The use of mobile phones and its effect on the development of brain gliomas is still under discussion. According to large studies, cell phone radiation is not considered a risk factor. Other studies challenge this claim, highlighting the lobbies of the telecommunications companies that funded the large studies, and see cell phone radiation as a significant risk factor, especially for children.

Patofyziologie
Glioblastomy můžeme rozdělit na primární a sekundární. Primární glioblastomy vznikají de novo, jsou častější (60 % GBM) a objevují se u pacientů nad 50 let. Sekundární glioblastomy vycházejí z malignizice astrocytomů nižších gradů (WHO grade II – astrocytom s nižším stupněm malignity, WHO grade III – anaplastický astrocytom), jsou méně časté (40 % GBM) a objevují se u mladších pacientů (pod 45 let věku). Na primární a sekundární glioblastomy se tudíž pohlíží jako na dvě různé entity, které se projevují u pacientů různého věku, lišící se částečně svým genetickým podkladem a odpovědí na některé terapie.

Obě varianty GBM jsou způsobeny nahromaděním velkého množství genetických mutací:


 * Ztráta heterozygozity (LOH, loss of heterozygosity) na chromozomovém raménku 10q se objevuje až v 60–90 % případů GBM a je pro GBM poměrně specifická.


 * Mutace v tumor supresorovém genu p53 se objevuje v 25–40 % případů, především u sekundárních GBM.


 * Klinicky významné mutace v genu pro receptor EGF (EGFR) se projevují jeho zvýšenou aktivitou. Vyskytuje se až ve 40–50 % případů primárních GBM (u sekundárních GBM méně často).


 * Nekontrolovaná buněčná profilerace může být zapříčiněna i mutací genu MDM, jehož produkt váže tumor supresorový p53 a zbavuje tak buňku významného regulačního mechanismu. Podle některých studií je mutace v tomto genu sdružena s horší prognózou.


 * PDGFR je receptor pro PDGF-alfa (Platelet-derived growth factor–alpha), růstový faktor, který působí jako hlavní mitogen pro gliální buňky. Amplifikace nebo zvýšená exprese PDGFR se objevuje až v 60 % případů sekundárního GBM.


 * PTEN (známý též jako MMAC a TEP1) kóduje tyrosin-fosfatázu na chromozomovém raménku 10q. Fosfatáza inhibuje signalizační kaskády. Pokud v důsledku mutace dojde ke ztrátě funkce, buňka začne neřízeně proliferovat. Objevuje se ve 30 % GBM, převážně primárním.


 * Méně časté (zato více maligní) je postižení genů MMAC1-E1, MAGE-E1, NRP/B (nuclear-restricted protein/brain)


 * Ostatní mutace zahrnují defekty v p16 a Rb genu.

Klinický obraz
Nejčastěji se GBM projevuje jako pomalu progredující neurologický deficit, většinou svalovou slabostí. Subjektivně si však pacienti nejvíce stěžují na bolest hlavy (bývá větší ráno po probuzení). Celkové příznaky jsou většinou následkem nitrolební hypertenze, kam patří již zmíněná bolest hlavy, městnání na papile n. optici, nauzea a zvracení, poruchy psychiky a vědomí. Mohou se objevit sekundární parciální nebo generalizované epileptické záchvaty. U GBM s infratentoriální lokalizací dominuje mozečková nebo kmenová symptomatika, parézy hlavových nervů.

Diagnostika
náhled| px 250 | Glioblastoma multiforme, na kontrastním MRI se GBM obvykle zobrazuje jako nádor s prstenčitým hyperintenzním lemem a centrálním hypointezním jádrem nekrotické tkáně. Pro diagnostiku GBM mají největší význam zobrazovací metody.

Na CT se glioblastom jeví jako hypodenzní ložisko s periferní prstenčitou zónou zesíleného kontrastu a zónou penumbry mozkového edému.

MRI je metodou volby. Typicky je na T1-váženém obrazu patrna prstenčitá hyperintenzita a na T2-váženém obrazu edém obklopující lézi. Na T1-váženém obrazu je vnitřek léze hypointenzní z důvodu nekrózy. Prstenčitá hyperintenzita při kontrastním vyšetření je tvořena nádorovou masou s bohatou neovaskularizací permeabilní pro kontrastní látku. Z patologických studií bylo prokázáno, že hyperintenzní zóna netvoří okraj nádoru, ale že nádorové buňky zasahují až do dvou centimetrů od tohoto okraje, někdy i dále.

Ve složitějších případech může dopomoci diagnóze pozitronová emisní tomografie (PET) nebo MR-spektroskopie. PET zobrazí zvýšený metabolismus glukózy v dané oblasti. Měření velikosti tumoru po operaci pomocí O-2-[(18)F]fluoroethyl-l-tyrosin (FET) PET má prognostický význam (Pirotha et al). MR-spektroskopie zobrazí změny peaků, například zvýšený poměr mezi peakem pro cholin a kreatinin, zvýšený peak pro laktát a snížený pro N-acetylaspartát.

Změny na EEG jsou pro GBM nespecifické.

Histopatologie
Jak už sám název glioblastoma multiforme napovídá, je histopatologie tohoto nádoru velmi variabilní. GBM je tvořeno nízce diferencovanými, pleomorfními astrocyty se značnými buněčnými atypiemi a četnými mitózami. Nekróza je pro GBM typická. Nápadná je mikrovaskulární proliferace.

Makroskopicky nádor tvoří periferní šedavé nádorové buňky a centrální žlutá nekróza. Barva nekrózy je dána rozpadem myelinu. V nádoru lze vidět stará i recentní ložiska krvácení.

Imunohistochemické barvení je u GBM variabilní. Navíc, čím více je nádor dediferencovaný, tím hůře se barví. Nepochybně nejlepším markerem astrocytárních neoplázií je gliální fibrilární acidický protein (GFAP), který bývá pozitivní při barvení i u agresivních forem GBM. Méně specifické je barvení na vimentin a fibronectin.

GBM má tendenci k lokální invazivitě, přičemž se šíří podél bílé hmoty jako je corpus callosum, capsula interna, radiatio optica, přední komisura, fornix a v subependymální oblasti. To může při zobrazování budit dojem mnohotných ložisek glioblastomu. Skutečně mnohotná, independentní ložiska glioblastomu se objevují pouze asi ve 2–7 % případů. Přestože nádor roste značně infiltrativně, nemá tendenci invadovat subarachnoidální prostory, tedy ani metastazovat přes mozkomíšní mok. Podobně hematogenní metastázy do extraneurálních tkání jsou velmi vzácné a to u pacientů bez chirurgické intervence.

Základní algoritmus léčby
V současné době lze léčit glioblastom pouze paliativně. Základem je radikální chirurgická resekce. Cílem chirurgické intervence je zmenšit nádorovou masu a snížit tak tlak na okolní struktury, umožnit histopatologickou diagnózu nádoru a facilitovat účinek adjuvantní terapie. Na chirurgii nasedá adjuvantní radioterapie (standardní frakcionace konformní radioterapie, 60 Gy) a konkomitantní nebo (samostatná) adjuvantní chemoterapie Temozolomidem (perorálně podávané alkylační činidlo). Nejúčinnější se zdá být konkomitantní chemoradioterapie (Stupp et al). Po konkomitantní chemoradioterapii následuje 6 cyklů adjuvantní chemoterapie. U pacientů starších 70 let se pro agresivitu terapie doporučuje volit pouze jednu z modalit, tedy pouze chemoterapii nebo pouze radioterapii. Dle některých studií se kloní terapie více ve prospěch radioterapie pro delší přežití pacientů (Scott et al).

Medián recidivy nádoru po standardní terapii je přibližně 7 měsíců. Poté se přistupuje individuálně k výběru jednotlivých modalit, tzn. chirurgickému řešení, radioterapii, chemoterapii či biologické a experimentální léčbě.

Pro zajištění optimální léčebné strategie je vhodná spolupráce neurologů, neurochirurgů, neuroonkologů a radiačních onkologů.

Symptomatická léčba
Symptomatická léčba doplňuje léčbu paliativní. Záchvaty se kompenzují levetiracetamem (Keppra®), phenytoinem (Dilantin®) nebo carbamazepinem (Tegretol®). Levetiracetam narozdíl od zbývajících dvou nemá účinek na systém cytochromu P450 a neinterferuje proto s chemoterapií. Vazogenní edém mozku se kompenzuje kortikoidy (dexametazon) často v kombinaci a antiulcerózními léky (famotidin, ranitidin).

Biologická léčba
V současnosti (3.9.2010) je cílená biologická léčba ve fázi klinických studií. Nadějně vypadají preparáty bevacizumab a cilengitid. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF. Ve studiích bylo díky bevacizumabu dosáhnuto vyššího radiologického efektu. Dobré výsledky ukazuje i kombinace s irinotekanem. Cilengitid je relativně nové léčivo patřící do skupiny inhibitorů integrinu. Integriny fungují jako buněčné receptory na povrchu buněk, přičemž po navázání cilengitidu dochází k inhibici růstu nádoru a angiogeneze.

V nedávné studii (Wernicke et al) byla prokázána exprese prostatického specifického membránového antigenu (PSMA) v cévách nádoru, který by mohl být využít jako cíl pro biologickou léčbu.

Související články

 * Astrocytom
 * Gliomy mozku

Externí odkazy

 * Neurologie pro praxi - kazuistika
 * Pediatrie pro praxi - kazuistika