Hemolytic uremic syndrome

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je charakterizován triádou příznaků, kterými jsou:
 * 1) Coombs negativní hemolytická anémie
 * 2) trombocytopenie
 * 3) akutní renální selhání

HUS je nejčastější příčinou akutního selhání ledvin v dětství, s nejvyšší incidencí v kojeneckém a batolecím věku. Může vznikat z postinfekčních příčin, kdy je buď způsoben gastrointestinální infekcí enterohemoragickou E. coli (EHEC) a klasifikujeme jej jako tzv. D+ HUS (diarrhoea associated HUS), nebo infekcí pneumokokovou.

Pod označením D− HUS (diarrhoea non-associated HUS) se skrývá heterogenní skupina onemocnění, která není asociována s průjmem. Obvykle má závažný průběh. Často vede k selhání ledvin, které je řešeno transplantací. Po transplantaci i nadále zůstává riziko rekurence.

Klasifikace
Termín hemolyticko-uremické syndromy zahrnuje soubor onemocnění, které lze dělit dle etiologie na postinfekční, kam patří jednak D+ HUS, jednak HUS vzniklé na podkladě pneumokokové či jiné infekce, a D-HUS (diarrhoea non-associated HUS).

Na vzniku D- HUS se podílí poruchy regulace alternativní cesty komplementu, deficit ADAMTS 13 proteázy, vrozené poruchy metabolismu vitaminu B12 nebo poléková reakce při podání chininu.

Existuje však i HUS u něhož nevíme přesnou etiologii. Mezi rizikové faktory poté můžeme řadit HIV infekci, malignity, chemoterapii, radioterapii, transplantace, graviditu, HELLP syndrom, SLE a další. .

Typická forma D+ HUS
Diarrhoea associated HUS je onemocnění charakterizované specifickým klinickým i laboratorním obrazem, způsobené toxinem E. coli.

Incidence a epidemiologie
Postihuje především kojence a batolata. Je pro ni charakteristický endemický výskyt s vysokou incidencí např. v Argentině a nízkou v Evropě. Počet nově nemocných za rok odpovídá 2,1 případu na 100&thinsp;000 obyvatel.

Etiologie
EHEC kolonizuje zažívací trakt zvířat, nejčastěji hovězího dobytka.

Verotoxigenní enterohemoragická E. coli produkuje tzv. shiga-like toxin, který se vyskytuje ve více formách (tzv. sérotypech). Schopnost vyvolat onemocnění mají sérotypy O157:H7, O26, O111, O103 a O145.

Nákaza EHEC probíhá jak interhumánně, tak přenosem z infikovaného zvířete, či požitím jeho kontaminovaných produktů (nepřevařené kravské nebo kozí mléko, nedostatečně tepelně upravené hovězí maso („hamburger-disease“), doma vyrobené džusy ze zeleniny kontaminované EHEC, koupání v bazénu s kontaminovanou vodou atd.).

Předpokládá se malá infekční dávka s pravděpodobností rozvoje HUS v 15 % případů infikovaných. Inkubační doba je 3-8 dní.

Patogeneze
Po průniku EHEC do trávicího systému dochází k uvolnění shiga-like toxinu (Stx), který adheruje ke střevní sliznici. Do krevního oběhu se dostává transcelulárně. V krvi se váže na receptory endotelu. Po navázání může uvnitř buňky docházet k řadě zánětlivých změn, indukci apoptózy nebo blokaci syntézy řady proteinů.

Stx se váže i na receptory glomerulárních kapilár, které poškozuje a zároveň vyvolává lokální intravaskulární koagulaci. náhled|vpravo|Schistocyty

Diagnostika
Mezi časné příznaky patří: krvavý průjem (hemoragická enterokolitida), zvracení a horečka. Přibližně po týdnu se může objevit bledost (anémie), petechie (trombocytopenie), oligurie, dehydratace a otoky (selhání ledvin), arteriální hypertenze, hematurie a při postižení CNS i neurologické příznaky (somnolence, poruchy vědomí, křeče, atd.).

V krvi se objevuje významná hemolytická anémie s deformací erytrocytů (schistocyty) a trombocytopenie, která je často velmi závažná. Výsledek Coombsova testu je negativní. Zvýšené hodnoty očekáváme u urey, kreatininu, laktát dehydrogenázy a bilirubinu, snížené u haptoglobinu. Normální hladinu očekáváme u C3 komplementu.

V moči pozorujeme proteinurii a hematurii.

Jedním z možných vyšetření je i ultrazvuk ledvin. Patologickým nálezem je zvětšení ledvin a zvýšená echotextura v oblasti kůry. Další metodou může být například sérotypizace E. coli nebo průkaz Stx ve stolici případně krvi.

Terapie
Terapie je zaměřena na symptomy. Podávají se transfuze, furosemid, antihypertenziva a další. Možné je i provedení peritoneální dialýzy či hemofiltrace.

Antibiotika se nedoporučují z důvodu rozpadu bakterií, který by vedl k dalšímu uvolňování Stx.

Prognóza
Rozhodujícím faktorem je doba trvání oligo/anurie. Ke spontánní remisi by mělo dojít za 1-3 týdny. Pokud k ní nedojde, hrozí progrese poruchy glomerulární filtrace a chronické selhání ledvin.

D+ HUS je letální přibližně v 5 % případů. Rizikovými faktory jsou pozdní diagnostika, výrazná hyperhydratace, sepse a extrarenální příznaky (CNS).

U malých dětí je nejčastější příčinou akutního selhání ledvin vyžadujícího eliminační léčbu.

HUS sdružený s pneumokokovou infekcí
Tento typ HUS vzniká jako komplikace primární pneumokokové infekce, a to nejčastěji u dětí mladších dvou let. Provází ho těžký průběh s mortalitou kolem 30 %. Pneumokok produkuje enzym neuraminidázu, který odštěpuje N-acetylneuramidovou kyselinu z glykoproteinů na buněčné membráně erytrocytů, trombocytů a glomerulů. To následně vede k odkrytí Thomsen-Friedenreich antigenu (T antigenu), který poté může reagovat s anti T IgM protilátkami přítomnými v plazmě.

Charakteristickým znakem je pozitivním přímý Coombsův test.

Terapeuticky je vhodné použít antibiotika či plazmaferézu. Naopak je kontraindikováno použití mražené plazmy z důvodu chladové hemolýzy (IgM má ideálnu teplotu na navázáni s erytrocytem kolem 4 stupňů).

HUS z poruchy regulace komplementu
Při této poruše dochází k patologické aktivaci komplementového systému. Mechanismus je založen na tvorbě membranolytického komplexu s cytotoxickým působením. Vzniká buď na podkladě genetické mutace, nebo jsou za ni zodpovědné autoprotilátky, které vedou k aktivaci alternativní cesty komplementu. Často u ní dochází ke spontánní remisi, terapeuticky se řeší symptomatickou úpravou vnitřního prostředí, popřípadě dialýzou. Další možností je plazmaferéza nebo čerstvá mražená plazma. Hus na genetickém základu se obvykle potýká se špatnou prognózou. Často vede k rozvoji chronické renální insuficience s přechodem do konečného stadia chronického selhání ledvin. V krajním případě je nutné nahradit funkci ledvin. U některých mutací je popisován velmi vysoký výskyt rekurence po transplantaci ledviny.

HUS z deficitu ADAMTS 13 proteázy

 * HUS/TTP (trombotická trombocytopenická purpura);
 * forma vrozená i získaná;
 * ADAMTS 13 je metaloproteináza, která štěpí multimery von Willebrandova faktoru, který na sebe váže trombocyty;
 * při deficitu ADAMTS 13 dochází ke tvorbě trombů v mnoha orgánech (mozek, srdce, ledviny);
 * klinický obraz obdobný HUS, horečka, více vyjádřená neurologická a hematologická symptomatologie
 * k akutnímu renálnímu selhání vyžadujícímu dialýzu dochází spíše vzácně; časté relapsy, přechod do chronicity;
 * léčba: mražená plazma, event. plazmaferéza, někdy imunosuprese, event. splenektomie.

HUS z ostatních příčin

 * na podkladě kongenitálního defektu metabolizmu vitaminu B12 – manifestace v novorozeneckém nebo časně kojeneckém věku;
 * po podání chininu,
 * u malignit velmi pravděpodobně v souvislosti s terapií,
 * u pacientů po orgánových transplantacích a transplantacích kostní dřeně při léčbě kalcineurinovými inhibitory;
 * sekundární formy po podání antiagregancií (ticlodipin, clopidogrel);
 * během těhotenství, nejčastěji v průběhu 3. trimestru,
 * u pacientů s HIV, u nemocných se systémovým lupus erythematodes, antifosfolipidovým syndromem i u jedinců s chronickou glomerulonefritidou.

Související články

 * Akutní renální insuficience