Antipsychotics

náhled|100mg tiapridal v ampuli Antipsychotika (dříve označována také jako neuroleptika) jsou léčiva určena především k terapii psychóz – nemocí projevujících se poruchami myšlení (bludy) a vnímání (halucinace). Jako léky druhé volby je lze použít u bipolární afektivní poruchy, jinak nezvladatelných úzkostí, deprese, či pro tlumení agitovanosti, agresivity a psychomotorického neklidu. Antipsychotika působí především jako antagonisté na dopaminergních receptorech.

Dělíme je do dvou až třech generací:


 * 1. generace tzv. klasická nebo typická (dříve označována jako neuroleptika) – mají silný tlumivý účinek, ale nemusí být dostatečně účinná při léčbě negativních příznaků a dále se vyznačují závažnými nežádoucími účinky vycházejícími z blokády dopaminergních neuronů v extrapyramidálních drahách;
 * 2. generace tzv. atypická antipsychotika – extrapyramidové nežádoucí účinky jsou u nich minimální, působí při terapii negativních symptomů (autismus) a hodí se k udržovací terapii (schizofrenie).
 * 3. generace tzv. dopaminergní stabilizátory - nejnovější látky (aripiprazol, brexpiprazol) působí jako parciální agonisté D2 receptorů, stabilizují mezolimbický dopaminergní systém. Nemají extrapyramidální NÚ a nevyvolávají hyperprolaktinémii. Někdy bývají vyčleňovány do samostatné třetí generace, jindy řazeny do druhé.

Mechanismus účinku
Základem účinku je blokáda receptorů a útlum účinku neurotransmiterů v CNS. Pro účinek je nejdůležitější antagonismus na dopamminových a částečně i serotoninových receptorech. Klasická antipsychotika působí antagonisticky také na receptory pro noradrenalin, acetylcholin,´nebo histaminu, to ale vyvolává spíše nežádoucí účinky.

thumb|300 px|Dopaminergní systémy thumb|300px|Zapojení dopaminu v okruhu bazálních ganglií Antipsychotika v CNS interagují s třemi dopaminergními systémy:


 * mezolimbickým,
 * nigrostriatovým a
 * tuberoinfundibulárním.

Pro antipsychotický účinek je důležitá interakce neurony mezolimbického systému, ostatní jsou odpovědné spíše za účinky nežádoucí. Nabourání nigrostriatových drah vede k motorickým účinkům (třes, hypertonicko-hypokinetický syndrom) − parkinsonismus. Při blokádě tuberoinfundibiálních neuronů dochází k nežádoucím účinkům vegetativním − poruchám menstruačního cyklu. Pro antipsychotický účinek jsou nejdůležitější receptory D2 − nejúčinnější jsou látky s největší afinitou k nim. (Dopaminergní systémy a funkce dopaminu znázorňují obrázky "Dopaminergní systémy" a "Zapojení dopaminu v okruhu bazálních ganglií" v tomto článku.)

Účinky
Psychický i motorický útlum (apatie, ospalost, snížení iniciativy), tlumí agresivitu a neklid.

Nežádoucí účinky
Klasická antipychotika mívají kvůli své nízké selektivitě nežádoucích účinků mnoho, ty vychází z blokády řady receptorů.

Blokáda α1 - ortostatická hypotenze, poruchy erekce,

Blokáda muskarinových receptorů - sucho v ústech, suchost sliznic, porucha akomodace, retence moči, zácpa,

Blokáda dopaminových receptorů bazálních ganglií - extrapiramidové NÚ: parkinsonismus, akutní dyskineze, tarditivní dyskineze, akatizie,

Blokáda histaminových receptorů - sedace.

Farmakokinetika
Biodostupnost po p.o. podání bývá nízká, hlavně u chopromazinu, lemomepromazinu. Při dávkování jsou veliké rozdíly v dávkách u jednotlivých pacientů. Pro rychlý nástup účinku volíme i.v. aplikaci. Pro dlouhodobou udržovací léčbu lze volit depotní parenterální formy s prodlouženým uvolňováním (haloperidol, flufenazin).

Poločasy eliminace bývají středně dlouhé až dlouhé (10–35 hod.) a metabolity antipsychotik bývají rovněž účinné.

Distribuční objem je obvykle velký a trvá dlouho, než se dosáhne ustálené koncentrace.

Zástupci
Klasická antipsychotika dělíme dle účinku na


 * sedativní (chlorpromazin, levomepromazin, chlorprotixen, flupenthixol, zucopenthixol) a
 * incisivní (haloperidol, melprenon, flufenazin).

Méně praktické je rozdělení podle chemické struktury na


 * fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin, flufenazin),
 * thioxanteny (chlorprotixen, flupenthixol, zuclopenthixol) a
 * butyrofenony (haloperidol, melprenon).

thumb|150px|chemická struktura haloperidolu thumb|150px|ester haloperidolu – depotní haloperidol dekanoát

Sedativní

 * chlorpromazin:první antipsychotikum zavedené do praxe 1952, znamenal průlom terapie psychóz – umožnil farmakoterapii, dodnes se používá, i.v. pro zvládnutí akutních záchvatů, pro terapii škytavky


 * levomepromazin:zklidňující účinky − agresivní pacienti, také hypnotický účinek – nespavost, při neuralgii trigeminu


 * chlorprothixen:vlastnosti podobné levomepromazinu - sedativní efekt


 * flupentixol:k terapii schizofrenie i deprese, podání p.o. i depotně i.m.


 * zuclopenthixol

Incisivní
Mají silný anipsychotický účinek (silní D2 antagonisté), mají výrazné extrapyrimidální účinky, mají ale slabší sedativní afekt (pouze slabí H1 antagonisté).


 * haloperidol:velmi často používaný, nižší riziko nežádoucích účinků (anticholinergních, ortostatické hypotenze)


 * melperon:indikace: poruchy chování ve stáří - neklid, zmatenost


 * flufenazin:časté podání depotně ve formě dekanoátu k udržovací léčbě schizofrenie

Atypická antipsychotika
Mají nižší výskyt nežádoucích účinků, zejména extrapyramidálních (odtud atypická), ale i kardiovaskulárních či sexuálních dysfunkcí. Také terapeutické spektrum je širší. Zahrnuje jak terapii pozitivních příznaků (halucinace, bludy, dezorganizace myšlení, agresivita, agitovanost), tak negativních (autismus, hypobulie, emoční a afektivní oploštěnost). Jsou účinná i u pacientů, kde terapie klasickými antipsychotiky nevedla ke zlepšení stavu.

Mechanismus účinku
Ovlivňují jiné spektrum neurotransmiterů než klasická. Jejich efekt na striatum je oproti klasickým antipsychotika nižší, stejně jako jejich afinita k D2 receptorům. Některá blokují více receptory serotoninové (5-HT2) než dopaminové. Blokáda 5-HT receptorů potom vede ke snížení inhibičního vlivu na dopaminergní systém a to vede k potlačení negativních symptomů psychóz.

Farmakokinetika
Eliminační poločasy jsou středně dlouhé (6–12 hod.), distribuční objemy malé. Farmakokinetické parametry se u atypických antipsychotik často liší léčivo od léčiva, jelikož se liší i struktury jejich molekul.

Klasifikace
Zatím se rozdělují dle vlivu na jednotlivé receptory. Fakt, že jednotlivé skupiny ovlivňují různé receptory, nemá zásadní vliv na jejich účinek či indikaci.

Selektivní antagonisté D2, D3 receptorů
Antagonizují pouze D2, D3 receptory, nízký výskyt extrapiramidálních účinků, mohou vyvolávat hyperprolaktinémii


 * sulpirid:v nižších dávkách působí na příznaky negativní a depresivní, ve vyšších na pozitivní, má i prokinetický účinek, absorpce po p.o. aplikaci je malá, může způsobit hyperprolaktinémii, indikace: schizofrenie, depresivní porucha, psychomotorický neklid


 * amisulprid:indikace: léčba schizofrenie, dystymie


 * thiaprid:indikace: poruchy chování ve stáří, agresivita, chronické algické stavy

SDA (antagonisté serotoninových a dopaminových receptorů)
thumb|200px|Risperidon – injekční forma thumb|200px|RISPOLEPT® tab. s obsahem risperidonu Blokují především receptory dopaminové, serotoninové, α1 adrenergní.

Nežádoucí účinky bývají mírné a podobné u všech zástupců - bolesti hlavy, sedace, tachykardie, prodloužení QT intervalu, ortostatická hypotenze, poruchy erekce, hyperprolaktinémie, zvýšení hmotnosti


 * risperidon:jedno z nejčastěji používaných atypických antipsychotik, i u negativních příznaků schizofrenie, indikace: psychózy všeho druhu, manická bipolární afektivní porucha, poruchy chování - agresivita, autismus


 * paliperidon:indikace: léčba schizofrenie, k dispozici i v depotní formě jako paliperidon palmitát


 * ziprasidon:má také také antidepresivní účinek, neovlivňuje tělesnou hmotnost, indikace: schizofrenie, bipolární afektivní porucha


 * sertindol:výrazně prodlužuje QT interval

MARTA (multireceptoroví antagonisté – multi acting receptor targeting antipsychotics)
Antagonizují dopaminové, serotoninové, α1 adrenergní, ale i histaminové a muskarinové receptory.


 * klozapin:účinkuje i u pacientů, kteří nereagují na léčbu jinými antipsychotiky, v 1–2 % případů se vyskytuje agranulocytóza - nutná kontrola KO, nežádoucí účinky extrapyramidální nejsou, ale výrazné jsou nežádoucí účinky z blokády α1, muskarinových a histaminových receptorů – ortostatické hypotenze, ospalost, nárůst tělesné hmotnosti


 * olanzapin:spektrum ovlivnění receptorů je podobné klozapinu, ale nehrozí agranulocytóza, nežádoucí účinky: ospalost, přibývání na váze, indikace: schizofrenie, smíšená bipolární afektivní porucha, rizika a KI: věk nad 75, demence, Parkinsonova choroba


 * quetiapin:působí také antidepresivně, redukuje kognitivní deficit, nežádoucí účinky: somnolence, ortostatická hypotenze, zvýšení hmotnosti, indikace: schizofrenie, bipolární afektivní porucha


 * zotepin:nežádoucí účinky: somnolence, navýšení hmornosti

Ostatní látky - antipsychotika 3. generace
Jsou tvz. dopaminergní stabilizátory, působí jako parciální agonisté na D2 receptorech. Nezvyšují hladinu prolaktinu a mají minimální extrapyramidové účinky.


 * aripiprazol:parciální D2, D3 agonista, 5-HT blokátor, dobře tolerovaný, NÚ: spavost, nauzea, akatizie


 * brexpiprazol:indikace: schizofrenie, depresivní příhody, NÚ: infekce HCD, akatizie, zvýšení tělesné hmotnosti, metabolismus a lékové interakce: je substrátem CYP2D6 a CYP3A4

Indikace
Antipsychotika mají nezastupitelný význam v psychiatrických indikacích:


 * psychotické poruchy – schizofrenní a schizoafektivní poruchy – použití vyžaduje zkušenosti, je složité
 * agitovanost, agresivita – haloperidol nebo levomepromazin parenterálně
 * úzkostné a další poruchy – také behaviorální poruchy, demence – nižší dávky

Dále se dají použít v indikacích nepsychiatrických jako:


 * antiemetika – v nízkých dávkách, haloperidol – zvracení po opioidech, tiethyperazin - antiemetikum proti zvracení všeho druhu (původně typické antipsychotikum, v psychiatrii se dnes nepoužívá)
 * hypnotika – levomepromazin u nezvládnutelných nespavostí
 * v anesteziologii – neuroleptanalgezie
 * v neurologii – poruchy hypotonicko-hyperkinetického typu (Huntingtonova chorea)

Nežádoucí účinky
Ty, které vyplývají z blokády konkrétních receptorů, můžeme snadno predikovat - jsou shrnuty v následující tabulce:

Ostatní, nepredikovatelné jsou vzácné, ale závažné:


 * maligní neuroleptický syndrom − horečka, svalová rigidita, poruchy vědomí, život ohrožující
 * agranulocytóza

Kontraindikace
Relativní:


 * komatózní stavy
 * intoxikace sedativními látkami − ethanol, barbituráty

Absolutní:


 * Parkinsonova nemoc
 * neuroleptický maligní syndrom
 * poruchy krvetvorby
 * glaukom − u antipsychotik s anticholinergními úč.
 * hypertrofie prostaty a stavy se ztíženou střevní pasáží

Interakce

 * antiepileptika − snížení účinku
 * léčiva prodlužující QT interval – zvýšené riziko komorových arytmií
 * léčiva snižující tlak
 * anticholinergika
 * tricyklická antidepresiva – zvýšení koncentrace blokádou metabolismu

Related articles

 * Psychofarmaka
 * Neuroleptika (pediatrie)
 * Schizofrenie

Used literature