Hepatocellular Carcinoma

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary malignant liver tumor. Hepatocellular carcinoma is the fifth most common tumor in men and eighth in women worldwide. the development of this cancer occurs. most often in patients with chronic liver disease, typically in cirrhosis of various etiology (alcohol abuse, chronic hepatitis B andhepatitis C). Hepatocellular carcinoma is the third most common cause of death worldwide. In Czech Republic, it is rather rare with 5–7/100 000 people. Surgical intervention is the only potential option for cure (resection or transplantation).

Epidemiology
The highest incidence rate of hepatocellular carcinoma occurs in East Asian countries (incidence = 35/100 000 people ), followed by African countries. Frequent occurrence in these areas are associated with high prevalence and perinatal transmission of HBV and HCV. In Czech Republic, it is one of the most common tumor of all, particularly affecting the older males.

Symptomatology
The clinical manifestation of the hepatocellular carcinoma at the time of diagnosis can be different. It is ideal if the lesion is caught during preventive examination while patients have no symptoms. Patients with liver cirrhosis, the clinical manifestations varies based on the severity of cirrhosis. HCC is often the cause of sudden deterioration of liver function. It is also possible that tumor mass embolize the portal vein. Non-specific symptoms include, pain in the right lower jaw, discomfort, fatigue, fever, weight loss, anorexia, and jaundice. Further more, the signs of worsening of cirrhosis may be observed (Jaundice, Ascites, Hepatic Encephalopathy, gastrointestinal bleeding from the varicose veins). On physical examination, hepatomegaly, splenomegaly, spider nevi, ascites palmar erythema, and gynecomastia (in male) can be found.

Etiology
Risk factors of HCC can vary between the regions. In developed countries, the most common cause is liver cirrhosis. In developing countries, it is mainly caused by chronic hepatitis B, often without cirrhotic changes in liver. Another etiological factor is the presence of Aflatoxin in the diet. General risk factors include chemical carcinogens (hydrazine, trichlorethylene, vinyl chloride), some medications (steroid hormones, phenobarbital). Patients with hemochromatosis, Wilson's disease and porphyria cutanea tarda are also at risk.

Diagnostics
The basic methods of diagnosis of liver lesion are imaging methods –ultrasound, CT and MRI–. We can confirm HCC by non-invasive methods only in patients with cirrhosis. In these cases, four-phase CT scans (native, arterial, venous and late phase) or dynamic contrast MRI can be utilized. Confirmatory findings of HCC diagnosis are saturation of suspected lsion (at least 1cm in size). V laboratorních testech můžeme sledovat nárůst hladiny alfafetoproteinu, který ovšem není pro HCC specifický, po diagnostice karcinomu ale může sloužit jako prognostický faktor.

Patologie
Mikroskopicky je HCC tvořen hepatocyty s atypiemi jader a mitóz. Makroskopicky rozlišujeme multinodulární HCC (ložiska v obou lalocích), masivní HCC (velké ložisko se satelitními ložisky) a difúzní HCC (malá ložiska v celém jaterním parenchymu). Nádor prorůstá do jaterních žil a v. portae, následně může docházet k nádorové trombóze a vznikají intrahepatální metastázy. HCC metastázuje do lymfatických uzlin a do plic, méně často do kostí.

Staging
Ke klasifikaci HCC používáme několik systémů:
 * TNM klasifikaci,
 * MELD skóre (používané pro zařazení na seznam pacientů indikovaných k transplantaci jater),
 * klasifikaci podle Barcelonské skupiny,
 * CLIP skóre (Cancer of the Liver Italian Program, které zahrnuje Child-Pugh klasifikaci, morfologii tumoru, hladiny AFP, přítomnost nebo absenci trombózy v. portae, jaterní funkce a charakteristiky nádoru) ,
 * CUPI klasifikaci (Chinese University Prognostic Index, která lépe odpovídá asijské populaci) aj.

Staging napomáhá k určení pacientovy prognózy a výběru ideálního terapeutického postupu.

Při stanovení prognózy pacientů s HCC je nutné kromě charakteristik samotného nádoru zahrnout také pokročilost chronického jaterního onemocnění (např. Child-Pugh skóre) a celkový stav pacienta. Mezi často využívané patří Barcelonská klasifikace (BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer staging systém). Její výhodou je, že do prognózy zahrnuje faktory samotného nádoru, pokročilost jaterní cirhózy a performance status (kvalitu života). Na základě BCLC klasifikace volíme konkrétní metody léčby.


 * Child-Pugh skóre

Barcelonská klasifikace HCC

Terapie
Jedinou kurativní léčbou HCC jsou chirurgické metody – resekce nebo transplantace jater. Pacientů, kteří jsou k této léčbě indikováni, je ale minimum, protože v době diagnostiky je většinou nález příliš rozsáhlý. Další léčebné metody jsou transarteriální chemoembolizace, ablační techniky (radiofrekvenční ablace, alkoholizace, kryoterapie, laserová ablace), zevní radioterapie. Tyto metody mají pouze paliativní efekt. Další možností je systémová léčba, která ale nemá výraznější efekt než dříve zmíněné metody. Mezi nejnovější postupy patří biologická léčba. Pro neoadjuvantní léčbu volíme metody radiofrekvenční ablace, chemoembolizace či alkoholizace. Podle některých studií může adjuvantní léčba zlepšit efekt u chirurgických zákroků.

Chirurgická léčba
K metodám chirurgické léčby řadíme resekci a transplantaci jater. Pacientů, pro které jsou tyto způsoby léčby vhodné, je bohužel menšina.

Resekce jater je vhodná u necirhotických pacientů s jedním nádorovým ložiskem. V terénu cirhózy indikujeme resekci, pokud má pacient zachovalé jaterní funkce a nemá portální hypertenzi. Limitem je tedy funkční kapacita jater. Perioperační mortalita je 2–3%, pětileté přežití po zákroku dosahuje 60–80 %. Rekurence nádoru se do pěti let po výkonu objeví až u 70 % pacientů.
 * Chirurgická resekce:

Podle Milánských kritérií je transplantace metodou volby u pacientů s jedním ložiskem do velikosti 5 cm nebo 1–3 ložisky do velikosti 3 cm, a to bez vaskulární invaze nebo postižení lymfatických uzlin. Pětileté přežití u pacientů po transplantaci jater pro HCC je 70 %, což je téměř shodné procento jako u pětiletého přežití po transplantací jater bez nádorového postižení. U pacientů s jaterní cirhózou zároveň vyléčíme i toto chronické onemocnění. Limitujícím faktorem této léčby je však nedostatek dárců.
 * Transplantace jater:

Nechirurgická léčba
Pacienti s neresekovatelným nádorem, nesplňující kritéria pro transplantaci, jsou léčeni některou z nechirurgických metod. Jedná se pouze o paliativní léčbu. Pětileté přežití je u takto léčených pacientů 40–50 %. Nevýhodou jsou časté lokální recidivy a mnohdy opakování jednotlivých zákroků.

Hepatocyty jsou z větší části zásobované krví z v. portae, zatímco nádorové buňky jsou zásobované převážně arteriální krví (a. hepatica). Této skutečnosti využíváme při embolizaci a chemoembolizaci (TACE – transcatheter arterial chemoembolization).
 * Embolizace a chemoembolizace:

Pro samotnou embolizaci je používaný spongostan či lipidol, preparáty určené k chemoembolizaci jsou mitomycin C, adriamycin a cisplatina, případně lze použít i doxorubicin navázaný mikrosféry na bázi hydrogelu. Metoda je určená pro pacienty s inoperabilním HCC, Child-Pugh A, B, bez portální trombózy, AV shuntů, extrahepatálního postižení či renální insuficience.

Chemoembolizace prodlužuje celkové přežití pacientů s inoperabilním nádorem.

Jiný způsob lokální intervence je alkoholizace (PEI – percutaneous ethanol injection).
 * Alkoholizace ložisek HCC:

Do ložiska se perkutánně aplikuje 96% ethanol, dochází k denaturaci bílkovin, nekróze nádorových buněk a ischemické nekróze. Výsledkem je koagulační nekróza tumoru. Metoda je vhodná pro pacienty s maximálně 3 nádorovými ložisky do velikosti 3 cm, Child-Pugh A, B.

Radiofrekvenční ablace (RFA) je metodou pro intervenci nádorových ložisek o velikosti 3–5 cm, takto můžeme ošetřit 3–5 ložisek. Výkon se provádí za CT kontroly nebo peroperačně.
 * Radioablace:

Do ložiska je zavedená radiofrekvenční sonda, lokální aplikací tepla dojde k nekróze buněk. Požívají se teploty vyšší než 50 °C. Metodu lze kombinovat s TECA či PEI. U ložisek menších než 3 cm dosahujeme po jedné RAF kompletní nekrózy tumoru v 88–98 %, u ložisek o velikosti 3–5 cm je úspěšnost 80–90%.

K lokální intervenci ložisek můžeme dále použít kryoterapii (nádory menší než 3 cm), laserovou terapii, v Japonsku je častou používaná perkutánní mikrovlnná koagulační terapie (PMCT). Zevní radioterapie byla v minulých letech opomíjena pro velkou citlivost zdravé jaterní tkáně. Nově je ovšem využívaná v pokročilých stadiích HCC. Probíhají studie s metodou selektivní radioterapie.
 * Další lokální metody:

Farmakologická léčba
Další možností pro terapii HCC je systémová léčba. Hepatocelulární karcinom je ale primárně chemorezistentní, farmakologická léčba tedy nemá výraznější účinky v porovnání s chirurgickými metodami a metodami ablační intervence. Nejlepších výsledků dosahuje zatím doxorubicin.

S rozvojem molekulární léčby přichází do farmakologické terapie HCC nové potenciální metody. U pacientů s inoperabilním nálezem v pokročilém stádiu můžeme očekávat dobré výsledky při podávání nových protinádorových preparátů. Nejlepší výsledky má zatím sorafenib. Léčba HCC s chronickou hepatitidou má lepší výsledky u pacientů s HCV než u skupiny pacientů s HBV. Nevýhodou této biologické terapie je ovšem ekonomická náročnost.

Prognóza
Pacienti v terminálním stadiu jsou indikovaní pouze k symptomatické paliativní léčbě. Kurativní možnosti HCC jsou limitované, proto je zásadní především prevence vzniku nádoru. Do té patří prevence a léčba virové hepatitidy B a C, prevence a léčba alkoholismu a včasná diagnostika a léčba metabolických onemocnění jater. Přestože možnosti terapie HCC jsou v dnešní době široké, jedná se o nádor s obecně špatnou prognózou. Nádor je často diagnostikovaný až v pokročilých stádiích, negativním faktorem je i preexistující cirhóza u velké části pacientů. Péče o pacienty s HCC musí být multidisciplinární.

Související články

 * Nádory jater

Externí odkazy

 * Doporučený postup pro léčbu a diagnostiku HCC, 2011