Chromosomal aberrations in etiology of neoplasms

Chromozomovými aberacemi rozumíme zejména odchylky chromozomů ve smyslu jejich narušení. Zjišťují se při cytogenetickém vyšetření. Kromě chromozomových změn při neoplaziích se aberace prokazují také u některých vrozených chorob. K detailním poznatkům o chromozomových změnách při rakovině vedlo zavedení podrobnějších pruhovacích technik. Maligní buňky většiny nádorů mají chromozomové změny, mnohé z nich jsou stálé. Typické jsou delece, vyvážené translokace (bývá postižen jeden chromozom pravidelně, i místo zlomu na tomto chromozomu je stálé, ale další zúčastněný chromozom může být vždy jiný) a méně časté trizomie některých chromozomů.

Chronická myeloidní leukemie
Philadelphský chromozom: t(9;22)(q34;q11)|náhled Schéma vzniku Philadelphského chromozomu. Je znázorněn vznik fúzního genu BCR-ABL.|náhled Reciproká translokace mezi chromozomem 22 a 9 – t(9;22)(q34;q11) se vyskytuje asi v 95 % chronické myeloidní leukémie dospělých. Tato aberace se nazývá Philadelphský chromozom (dle místa objevu).

Burkittův lymfom
Nádorově transformované B-lymfocyty jsou odstraňovány imunologickými mechanismy za rozhodující účasti T buněk. T-lymfocyty na jejich povrchu rozpoznávají virem indukované TSTA tumor specifické transplantační antigeny (TSTA) prezentované molekulami MHC. V nepřítomnosti T-buněk nebo při potlačení jejich aktivity dojde k rychlému rozvoji nádorového bujení. Většina pacientů má stabilní reciprokou translokaci mezi chromozomy 8 a 14 – nejčastěji t(8;14)(q24;q32). Malignita vyskytující se v centrální Africe; typická je ostelytická léze čelisti.

Retinoblastom
Jde o embryonální tumor retiny, který se vyskytuje hereditárně i izolovaně. Při hereditární formě vzniká více nádorů (multifokální vznik), obvykle na obou očích (bilaterální vznik), přičemž je zvýšené riziko i další primární malignity – např. osteosarkom (nádorová multiplicita). Delece na chromozomu 13 v oblasti 13q14 zasahuje gen Rb1 (OMIM: 180200). Familirání retinoblastom patří mezi hereditární nádorové syndromy, v rodinách segreguje jako AD znak.

Karcinom plic
Delece nebo translokace části chromozomu 3, a sice oblasti p14-23.

Asociace Aniridie a Wilmsova tumoru
Delece úseku chromozomu 11, a to v oblasti 11q15. Wilmsův tumor je zhoubný nádor ledviny, který se obvykle projevuje v časném dětském věku nebo dokonce prenatálně. Aniridie (chybění duhovky) i Wilmsův tumor se mohou projevit nezávisle na sobě. Mnozí pacienti mají často další malformace, mentální retardaci, malformace genitálu a opoždění tělesného vývoje (WAGR snydrom - patří mezi mikrodeleční syndromy). U mnohých pacientů s touto asociací je prokazatelná delece úseku 11q a v místě delece je lokalizovaný jeden z onkogenů – tzv. c-Ha-ras.

Sekundární chromozomové změny
V průběhu vývoje neoplazií mohou jejich buňky získat rozdílné chromozomové změny, které však nemusí být náhodné. Např. při chronické myeloidní leukémii se u pacientů v terminálním stadiu choroby objevují nadpočetné Philadelphské chromozomy, trizomie 8 nebo izochromozom dlouhých ramének chromozomu 17, u mužů se ztrácí chromozom Y. Tyto abnormality souvisejí se selekcí a proliferačním zvýhodněním maligních klonů. Změny se často vyskytují i v solidních tumorech, vznikají homogenně se barvící oblasti (HSR – Homogeneously Staining Regions) a acentrické fragmenty; jde nespíš o místa genové amplifikace. Znásobení genové dávky může být důležité pro ztrátu kontroly nad růstem nádoru a jeho agresivitou.

Vztah onkogenů ke chromozomovým aberacím
náhled|300px|Schéma různých chromozomálních translokací a jejich vztahu k vybraným chorobám

Onkogeny tvoří skupinu mnoha genů. Tyto geny jsou strukturně a funkčně heterogenní a mají význam při transformaci buňky na maligní. Vyskytují se v buňce ve formě protoonkogenů a aktivují se buď spojením s retrovirem nebo mutacemi. Názvy onkogenů jsou zkratky odvozené z jejich původu – např. c-myc se původně našel v B-buňkách ptačího myelocytomu. Po dobu evoluce byly onkogeny konzervované a předpokládá se, že každý se v lidském genomu nachází alespoň v jedné kopii. Nejznámějším vztahem mezi onkogenem a chromozomovou aberací je souvislost c-myc s t(8;14) v případě Burkittova lymfomu. U člověka je c-myc lokalizovaný v oblasti proužku 8q24, který je zapojený do translokace. Translokace tak dostává gen c-myc do blízkosti úseku 14q32 s genem, který kóduje těžký řetězec imunoglobulinů. V některých případech vede translokace až k 20 násobnému zvýšení transkripce c-myc; v jiných se zase tvoří abnormální genový produkt.

Související články

 * Chromozomální abnormality
 * Strukturní chromozomální aberace
 * Numerické chromozomální abnormality
 * Nádorová cytogenetika
 * Charakteristika nádorově transformovaných buněk
 * Onkogeny
 * Hereditární nádorové syndromy