Chromosome aberrations in the etiology of neoplasia

Chromozomovými aberacemi rozumíme zejména odchylky chromozomů ve smyslu jejich narušení. Zjišťují se při cytogenetickém vyšetření. Kromě chromozomových změn při neoplaziích se aberace prokazují také u některých vrozených chorob. K detailním poznatkům o chromozomových změnách při rakovině vedlo zavedení podrobnějších pruhovacích technik. Maligní buňky většiny nádorů mají chromozomové změny, mnohé z nich jsou stálé. Typické jsou delece, vyvážené translokace (bývá postižen jeden chromozom pravidelně, i místo zlomu na tomto chromozomu je stálé, ale další zúčastněný chromozom může být vždy jiný) a méně časté trizomie některých chromozomů.

Chronická myeloidní leukemie
Philadelphský chromozom: t(9;22)(q34;q11)|náhled Schéma vzniku Philadelphského chromozomu. Je znázorněn vznik fúzního genu BCR-ABL.|náhled Reciproká translokace mezi chromozomem 22 a 9 – t(9;22)(q34;q11) se vyskytuje asi v 95 % chronické myeloidní leukémie dospělých. Tato aberace se nazývá Philadelphský chromozom (dle místa objevu).

Burkittův lymfom
Nádorově transformované B-lymfocyty jsou odstraňovány imunologickými mechanismy za rozhodující účasti T buněk. T-lymfocyty na jejich povrchu rozpoznávají virem indukované TSTA tumor specifické transplantační antigeny (TSTA) prezentované molekulami MHC. V nepřítomnosti T-buněk nebo při potlačení jejich aktivity dojde k rychlému rozvoji nádorového bujení. Většina pacientů má stabilní reciprokou translokaci mezi chromozomy 8 a 14 – nejčastěji t(8;14)(q24;q32). Malignita vyskytující se v centrální Africe; typická je ostelytická léze čelisti.

Retinoblastom
Jde o embryonální tumor retiny, který se vyskytuje hereditárně i izolovaně. Při hereditární formě vzniká více nádorů (multifokální vznik), obvykle na obou očích (bilaterální vznik), přičemž je zvýšené riziko i další primární malignity – např. osteosarkom (nádorová multiplicita). Delece na chromozomu 13 v oblasti 13q14 zasahuje gen Rb1 (OMIM: 180200). Familirání retinoblastom patří mezi hereditární nádorové syndromy, v rodinách segreguje jako AD znak.

Karcinom plic
Delece nebo translokace části chromozomu 3, a sice oblasti p14-23.

Asociace Aniridie a Wilmsova tumoru
Delece úseku chromozomu 11, a to v oblasti 11q15. Wilmsův tumor je zhoubný nádor ledviny, který se obvykle projevuje v časném dětském věku nebo dokonce prenatálně. Aniridie (chybění duhovky) i Wilmsův tumor se mohou projevit nezávisle na sobě. Mnozí pacienti mají často další malformace, mentální retardaci, malformace genitálu a opoždění tělesného vývoje (WAGR snydrom - patří mezi mikrodeleční syndromy). U mnohých pacientů s touto asociací je prokazatelná delece úseku 11q a v místě delece je lokalizovaný jeden z onkogenů – tzv. c-Ha-ras.

Sekundární chromozomové změny
V průběhu vývoje neoplazií mohou jejich buňky získat rozdílné chromozomové změny, které však nemusí být náhodné. Např. při chronické myeloidní leukémii se u pacientů v terminálním stadiu choroby objevují nadpočetné Philadelphské chromozomy, trizomie 8 nebo izochromozom dlouhých ramének chromozomu 17, u mužů se ztrácí chromozom Y. Tyto abnormality souvisejí se selekcí a proliferačním zvýhodněním maligních klonů. Změny se často vyskytují i v solidních tumorech, vznikají homogenně se barvící oblasti (HSR – Homogeneously Staining Regions) a acentrické fragmenty; jde nespíš o místa genové amplifikace. Znásobení genové dávky může být důležité pro ztrátu kontroly nad růstem nádoru a jeho agresivitou.

Vztah onkogenů ke chromozomovým aberacím
náhled|300px|Schéma různých chromozomálních translokací a jejich vztahu k vybraným chorobám

Onkogeny tvoří skupinu mnoha genů. Tyto geny jsou strukturně a funkčně heterogenní a mají význam při transformaci buňky na maligní. Vyskytují se v buňce ve formě protoonkogenů a aktivují se buď spojením s retrovirem nebo mutacemi. Názvy onkogenů jsou zkratky odvozené z jejich původu – např. c-myc se původně našel v B-buňkách ptačího myelocytomu. Po dobu evoluce byly onkogeny konzervované a předpokládá se, že každý se v lidském genomu nachází alespoň v jedné kopii. Nejznámějším vztahem mezi onkogenem a chromozomovou aberací je souvislost c-myc s t(8;14) v případě Burkittova lymfomu. U člověka je c-myc lokalizovaný v oblasti proužku 8q24, který je zapojený do translokace. Translokace tak dostává gen c-myc do blízkosti úseku 14q32 s genem, který kóduje těžký řetězec imunoglobulinů. V některých případech vede translokace až k 20 násobnému zvýšení transkripce c-myc; v jiných se zase tvoří abnormální genový produkt.

Související články

 * Chromozomální abnormality
 * Strukturní chromozomální aberace
 * Numerické chromozomální abnormality
 * Nádorová cytogenetika
 * Charakteristika nádorově transformovaných buněk
 * Onkogeny
 * Hereditární nádorové syndromy