Disorders of lysosomal metabolism / Lysosomal hydrolase deficiency

Lipidoses are congenital disorders of enzymes (enzymopathy) of lipid metabolism. These are mainly lysosomal hydrolases, which cause the breakdown of complex lipids - it is characterized by the accumulation (storage, thesauration) of lipids in the lysosomal apparatus. The degradation of sphingolipid glycoconjugates takes place in lysosomes by the gradual cleavage of sugar units from the non-reducing end of the chain by specific exohydrolases to ceramide. Similarly, sphingomyelin is degraded by cleavage of phosphorylcholine. Ceramide is further deacylated to sphingosine. These final products leave the lysosome and are reused for biosynthesis or are further degraded. Cholesterol esters are hydrolyzed, cholesterol is transported to the cytosol and esterified.
 * Lysosomes contain different hydrolases depending on which stored substrate cleaves. Disorders of these enzymes lead to substrate accumulation in the lysosomal apparatus of the cell. Some of them are:
 * Lipidoses and Sphingolipidoses
 * Mucopolysaccharidoses
 * Mucopolysaccharidoses and glycoproteinoses
 * Glycogenoses
 * Proteinoses

Lipidoses are sometimes referred to as neurolipidoses due to the nervous system.

Microscopy
Lysosome hypertrophy - microvacuolar, foamy to honeycomb appearance of cells. Subsequent regressive changes, including secondary lipopigment formation (ceroid and lipofuscin). The stored lipids are usually gangliosides, cerebrosides , sphingomyelin , ceramide , cholesterol and its esters. They mainly affect RES histiocytes, but also epithelium and endothelium (visceral lipidoses) or ganglion cells (neuronal lipidoses).

Types

 * According to the place of damage


 * Neuronal;
 * visceral;
 * neurovisceral;
 * according to the stored lipid (and defective enzyme).

Lysosomal diseases of the CNS have two forms:


 * 1) ganglion cell involvement - a thesaurative disease;
 * 2) white matter involvement - leukodystrophy (disorders of myelin metabolism).

Zjednodušené rozdělení složených lipidů

 * Fosfolipidy:
 * glycerofosfolipidy – kyselina fosfatidová (3-fosfo-1,2-diacylglyerol) + další složka (cholin, ethanolamin);
 * sfingofosfolipidy – ceramid (sfingosin + MK) + fosfát + další složka (je-li jí cholin, jde o sfingomyelin).


 * Glykolipidy – obsahují ceramid (sfingosin + MK) s navázanou cukernou složkou:
 * cerebrosidy – vazba hexosy (Glc, Gal) na ceramid;
 * gangliosidy – vazba oligosacharidu s kys. sialovou (N-acetylneuraminovou) na ceramid.

Gaucherova choroba
Podrobnější informace naleznete na stránce Gaucherova choroba.


 * Defekt: deficit glukocerebrosidázy způsobuje hromadění glukocerebrosidů ve slezině (RES) a CNS.
 * Klinické příznaky:
 * typ 1:
 * počátek onemocnění je v dětství, plná manifestace v dospělosti
 * typická je splenomegalie, hepatomegalie je jen mírná, ale je možný vznik cirhózy
 * dochází k infiltraci kostní dřeně, patologickým frakturám a aseptickým nekrózám
 * masivní postižení plic může vést až ke cor pulmonale; známa je též kožní hyperpigmentace a koincidence s různými malignitami
 * typ 2:
 * mezi základní znaky patří hepatosplenomegalie a těžká neurologická symptomatologie (trismus, strabismus, retroflexe hlavy, progresivní spasticita, hyperreflexie a vznik patologických reflexů, v terminálním stadiu hypotonie)
 * typ 3:
 * delší průběh nemoci a neuroviscerální symptomatologie kolem 1 - 3 let života, hepatosplenomegalie a později neurologická symptomatologie - ataxie a spastické parézy, poruchy oční motility, mentální retardace a záchvaty (často myoklonie)
 * Mikroskopie: charakteristickým nálezem jsou tzv. Gaucherovy buňky – velké makrofágy střádající lipidy, s „pomačkanou” cytoplasmou, nejprve se objevují v kostní dřeni, později i jinde (podobné buňky, tzv. gaucheroidní, se vyskytují v kostní dřeni při CML)
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity b-glukosidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech; doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
 * Léčba: i.v. dodáním chybějícího enzymu, inhibice biosyntézy glukocerebrosidu

Farberova choroba

 * jedná se o AR onemocnění
 * Defekt: deficit aktivity kyselé ceramidázy
 * Klinické příznaky:  poškození podkoží a sliznic deformujícími uzly podmíněnými granulomatosním jizvícím procesem - maximum změn je na kloubech a v okolí šlachových pochev
 * postižení hrtanu vede k chraptivosti až k afonii
 * bylo popsáno též postižení srdečních chlopní, mírná hepatosplenomegalie, retinální změny podobné tzv. "třešňové skvrně"
 * neurologické postižení je méně časté - hypotonie, denervační atrofie a myopatické změny
 * mezi základní znaky forem s pozdním nástupem patří mitigované postižení s protrahovaným průběhem (klinicky podobné klasické Farberově chorobě)
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity kyselé ceramidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnosou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
 * Léčba: není dostupná

Niemann-Pickova choroba
Podrobnější informace naleznete na stránce Niemann-Pickova choroba.

Autosomálně recesivní dědičná střádavá porucha, patří mezi tzv. lipidózy – metabolické poruchy lipidů. Vzniká na podkladě ukládání sfingomyelinu v makrofázích retikuloendotelového systému – převážně v játrech, slezině a kostní dřeni.

Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění typu A, B, C, které se liší metabolickou poruchou – deficit kyselé sfingomyelinázy (typ A, B) vs. porucha transportu lipidů (typ C).

Akutní formy typické pro dětský věk postihují nervový systém, chronické se projevují později cholestatickým postižením jater, přecházejícím až do cirhózy. Sekundárně dochází ke zvýšení koncentrací neesterifikovaného cholesterolu.

Niemann-Pickova choroba, typ A a B: deficit aktivity kyselé sfingomyelinázy (je následkem mutace genu SMPD1, je známo více než 100 mutací)


 * typ A – mezi základní znaky patří neuroviscerální postižení s úmrtím do 1-3 let věku (specifiky zvýšený výskyt u etnické skupiny aškenázských židů)
 * potíže se objevují již v prvních týdnech života
 * projevuje se zvracením, průjmy a celkovým neprospíváním novorozence až kachexií; během pár měsíců progreduje v lymfadenopatii a hepatosplenomegalii (vzácně v cholestatický ikterus)
 * objevuje se svalová slabost, hypotonie, psychomotorická retardace, postupně dochází ke ztrátě motorických funkcí, spasticitě a rigiditě svalstva; na kůži se mohou vyskytovat xantomy hnědožluté skvrny
 * asi u poloviny pacientů se na sítnici objevuje tzv. třešňová skvrna
 * pacienti většinou umírají do věku 3 let


 * typ B – chronické onemocnění (častěji v jižní Evropě a severní Africe), může se projevit kdykoliv od pozdního dětského věku až do dospělosti
 * většinou se projevuje splenomegalií nebo hepatosplenomegalií (těžší onemocnění jater je vzácné)
 * často dochází k retikulonodulární RTG infiltraci plic související s intersticiálním postižením, které se může projevit v různé míře námahovou dušností
 * dochází také ke zpomalení růstu, opoždění kostní věku a puberty
 * intelekt a nervový systém nebývá postižen
 * dospělí mívají patologický profil lipidů, trombocytopenii a zvýšenou aktivitu jaterních transamináz
 * existují různě závažné formy choroby, většinou s normální délkou života
 * Diagnóza Niemann-Pickovy choroby typu A a B: je potvrzena stanovením deficitu aktivity kyselé sfingomyelinázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech; doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícím vyšetřením je analýza ultrastruktury choriových klků


 * Léčba: terapie rekombinantním enzymem se připravuje

Krabbeho choroba (leukodystrofie)

 * Defekt: deficit aktivity galaktocerebrosid b-galaktosidázy
 * Klinické příznaky: mezi základní znaky patří manifestace po půl roce života a rychlý průběh
 * nejprve je zvýšená iritabilita, hyperestézie, hyperakuzie a zvýšená fotosenzitivita, postupně nastupuje psychomotorická retardace, hypertonie a tonické a klonické záchvaty
 * ve finálním stadiu je decerebrace, opistotonus, slepota, popř. hluchota
 * exitus nastává okolo 2 let
 * laboratorně je nález zvýšené hladiny proteinu v likvoru (zejména albuminu a alfa-2-globulinu) při normálním počtu buněk, atrofie optiku a známky periferní neuropatie (snížena rychlost vedení periferním nervem); EEG může být abnormální, často s fokálními epileptickými záchvaty; na CT a NMR je difúzní atrofie bílé hmoty mozku
 * u forem s pozdním nástupem klinických příznaků patří mezi základní znaky - mentální retardace, pyramidové poruchy, poruchy reakce, porucha zraku
 * protein v likvoru nemusí být zvýšený, rychlost vedení periferním nervem může být normální, nebo snížena
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity galaktocerebrosid-b-galatozidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
 * Léčba: není dostupná

Metachromatická leukodystrofie

 * Defekt: deficit aktivity arylsulfatázy A


 * Klinické příznaky: mezi základní znaky patří poruchy chůze, mentální regrese, ataxie, ztráta řeči, periferní neuropatie, kvadruparéza, atrofie očního nervu, šedavé zbarvení makuly
 * choroba trvá několik měsíců
 * laboratorně je nález zvýšené hladiny proteinu v likvoru (zejména albuminu a alfa-2-globulinu) při normálním počtu buněk, atrofie optiku a známky periferní neuropatie (snížena rychlost vedení periferním nervem); EEG může být abnormální, často s fokálními epileptickými záchvaty; na CT a NMR je difúzní atrofie bílé hmoty mozku
 * u forem s pozdním nástupem klinických příznaků patří mezi základní znaky mentální retardace, psychotické příznaky, pyramidové poruchy, poruchy reakce, porucha zraku
 * protein v likvoru nemusí být zvýšený, rychlost vedení periferním nervem může být normální, nebo snížená
 * v moči je mnohonásobně zvýšená koncentrace sulfatidu
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity arylsulfatázy A v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech; doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
 * Léčba: není dostupná

Tay-Sachsova choroba (GM2 gangliosidóza)

 * Defekt: deficit aktivity N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy A
 * Klinické příznaky: existují klinické varianty podle doby nástupu choroby a závažnosti projevu
 * u infantilní formy patří mezi základní znaky progredující neurologická symptomatologie, hypotonie, myoklonie, křeče, dále třešňová skvrna na očním pozadí, progresivní psychomotorická deteriorace, makrocefalie, a exitus do 2-4 let; frekvence výskytu choroby je vysoká u aškenázských Židů
 * u infantilního typu s pozdějším nástupem patří k základním symptomům centrální neurologická symptomatologie a tezaurizační retinopatie
 * neurologické postižení je velmi variabilní - může dominovat klasické postižení CNS (dystonie, extrapyramidové příznaky, ataxie), ale může být i obraz juvenilní spinální svalové atrofie (typu Kugelberga-Walanderové), systémové atrofie blízké amyotrofické laterální skleróze nebo progresivní spinocerebelární ataxie Friedreichova typu
 * typické je hromadění GM2 gangliosidu v mozku
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy A v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
 * Léčba: není dostupná

Fabryho choroba
Podrobnější informace naleznete na stránce Fabryho choroba.


 * jedná se o X vázané onemocnění, frekvence 1:40 000
 * Defekt: deficit aktivity alfa-galaktozidázy A
 * Klinické příznaky: mezi základní znaky patří u hemizygotů (mužů) trvalé nebo epizodické akroparestézie nebo palčivá bolest různé intenzity, mírně zvýšená teplota a sedimentace
 * charakteristické jsou výsevy kožních angiokeratomů, zákal rohovky a deformity retinálních a spojivkových cév
 * renální postižení zahrnuje lipidurii, proteinurii a progredující insuficienci
 * kardiovaskulární postižení zahrnuje hypertenzi (renální), hypertrofii myokardu (kardiomegalie) a ischemické změny různých orgánů, zejména mozku
 * může být přítomna centrální neurologická symptomatologie
 * u heterozygotů (žen) je postižení různé - plně vyvinuté příznaky až jejich úplná absence
 * v moči je mnohonásobně zvýšená koncentrace globotriaosylceramidu
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity a-galaktozidázy A v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo v kultivovaných kožních fibroblastech; doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA, pro potvrzení heterozygotního stavu je však nezbytná
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná v nativních a kultivovaných choriových klcích nebo kultivovaných amniocytech; doplňujícím vyšetřením je analýza ultrastruktury choriových klků
 * Léčba: terapie je možná i.v. dodáním rekombinantní a-galaktozidázy A

Související články

 * Glykogenózy
 * Glykoproteinózy
 * Mukopolysacharidózy

Použitá literatura

 * HŘEBÍČEK,. Dědičné poruchy lysosomů a peroxisomů [online]. [cit. 2010-10-30]. < https://ubeo.lf1.cuni.cz/cesky.htm >.


 * PASTOR, Jan. Langenbeck's medical web page [online]. ©2006. [cit. 2009-09-01]. < https://langenbeck.webs.com/ >.