Glucagon

Glucagon is a pancreatic hormone. It is produced in specialized cells – the so-called. &alpha;-cells of pancreatic islets. Je to polypeptid, reguluje energetický metabolismus. Jeho hladina stoupá zejména několik hodin po jídle, proto je nazývaný také hormonem hladovění a nedostatku. &alpha;-buňky se nachází hlavně na periferii, krev k nim přichází z centra Langerhansova ostrůvku, už obohacená o inzulin. &alpha;-buněk je podstatně méně než &beta;-buněk (asi třetinové množství). Glukagon působí všeobecně jako antagonista inzulinu.

Structure, synthesis, secretion
Strukturou je jednoduchý polypeptid, nenachází se v něm disulfidové můstky. Syntéza probíhá klasicky – nejdříve vzniká preprohormon a následně po úpravách definitivně glukagon. Sekrece úzce souvisí s iontovými kanály.
 * V případě nízké hladiny glukózy (transportér pro glukózu SLC2A1 – aktivní při nízké hladině glukózy, normální hladina glukózy je 3,6–5,5 mmol/l) jsou aktivní Ca2+ kanály typu T (Existuje několik podtypů Ca2+ kanálů: L, T, N), membránový potenciál &alpha;-buněk je okolo &minus;60mV.
 * Současně jsou inaktivní ATP-dependentní K+ kanály (jsou otevřeny).
 * Potenciál postupně roste, otvírají se kanály Na+ a Ca2+ typu N – vzniká akční potenciál a dochází k následně sekreci glukagonu.
 * V případě zvýšení hladiny glukózy stoupá množství ATP v buňce a dochází k uzavření K+ kanálů. Depolarizace způsobuje, že kanály, které se účastnily akčního potenciálu, jsou inaktivní.
 * Kromě glukózy působí na sekreci glukagonu i FFA (free fatty acids) a AMK. Krátkodobé působení FFA způsobuje uvolňování glukagonu (nepřímo, působí na Ca2+ kanál typu L, tím zvyšují vstup Ca2+ do buňky). Dlouhodobé působení FFA způsobuje uvolňování glukagonu, ale inhibuje proliferaci buněk.
 * Různé AMK mohou stimulovat (Arg, Glu, Ala, Leu), nebo inhibovat (Ile, Leu) sekreci glukagonu.

Regulation of secretion at the level of the islet of Langerhans
Kromě všech zmíněných procesů dochází k ovlivnění sekrece také na úrovni samotného ostrůvku, tj. autokrinně či parakrinně. Autokrinně působí glukagon sám na &alpha;-buňky. Receptory spřažené s G proteiny zvyšují hladinu cAMP, následně roste hladina proteinkinázy A (PKA) a stoupá hladina Ca2+ v plazmě. Vápník způsobuje fúzi granul obsahujících glukagon s cytoplazmatickou membránou (fosforylace cytoskeletu, podobně jako u &beta;-buněk). Parakrinně působí zbylé hormony ostrůvku – inzulin a somatostatin (v důsledku uspořádání buněk v ostrůvku). Inzulin jednak velmi stimuluje ATP-dependentní K+ kanály, dojde k hyperpolarizaci membrány – to působí inhibičně na uvolňování glukagonu. Inzulin taktéž inhibuje Ca2+ kanály. Spolu s inzulinem se z &alpha;-buněk uvolňuje amylin, který inhibuje sekreci glukagonu indukovanou aminokyselinami. Somatostatinu je podstatně méně než inzulinu a glukagonu, působí inhibičně na uvolňování obou hormonů. Existuje několik subtypů somatostatinového receptoru (SSTR1, SSTR5 – &beta;-buněk, SSTR2 – &alpha;-buněk). V &alpha;-buňkách, podobně jako inzulin, aktivuje somatostatin K+ kanál a způsobí hyperpolarizaci.

Mechanism of action
It is related to a G-protein-coupled receptor. The receptor is a simple transmembrane protein, by binding glucagon it transmits a signal mainly in two ways: on the one hand adenylate cyclase gets activated, the level of cAMP rises and PKA is activated. On the other hand phospholipase C can be activated, it cleaves phosphoinositol-bisphosphate, inositol-3-phosphate is formed and the result will be an increased level of Ca2+ (calcium spills out of the reserves of the endoplasmic reticulum).

PKA affects DNA (via peroxisome proliferator-activated receptor γ-coactivator-1 (PPARGC1A) and cAMP response element-binding protein (CREB), nduction of transcription of genes for phosphoenolpyruvate carboxykinase and glucose-6-phosphatase – enzymes necessary for gluconeogenesis). Together with calcium, it also acts by phosphorylating the enzymes of metabolic pathways.

Effects of glucagon
Glucagon generally works against insulin. It is possible to say that the insulin/glucagon level ratio determines which pathways the energy metabolism will take (it is most pronounced in the liver):
 * The above-mentioned induction in the nucleus increases the level of gluconeogenesis enzymes.
 * At the same time (thanks to PKA) glycogen phosphorylase activates and glycogenolysis commences. Glucose is saved for the brain, the energy substrate for other tissues/organs are mainly FFAs.
 * Glucagon also promotes the entry of AMK needed for gluconeogenesis into the liver (Ala, Gly, Pro).
 * It activates HSL (hormone sensitive lipase) in adipocytes, releasing glycerol and FFAs into the plasma.
 * In addition, glucagon acts on ion transport and glomerular filtration in the kidneys.

Fetal period
Although &alpha;-cells form earlier than &beta;-cells, glucagon is detectable in fetal plasma from about 15 weeks.

Usage
It can be administered in a variety of ways (SC; IV; SM). The indications include:
 * hypoglyceamia therapy
 * inhibition of motility during examination of the gastrointestinal tract

Related articles

 * Glycemia
 * Glycolysis
 * Pancreatic Hormones
 * Gastrointestinal hormones