Dopamine

Dopamine is classified as a low molecular weight neurotransmitter (class II: amines) and belongs to the group of catecholamines. It also functions as a neurohormone – its release from the hypothalamus inhibits the secretion of prolactinu from the adenohypophysis. Circulating dopamine acts as a β-1-sympathomimetic and, when administered intravenously, causes an increase in systolic blood pressure and an acceleration of the heart rate. It does not cross the blood-brain barrier, and its circulation in the blood therefore does not affect brain function. Its formation also occurs in other organs of the body.

Synthesis and degradation
It is synthesized from non-essential tyrosine or essential amino acid – phenylalanine. First, (L-DOPA) is formed by attachment of the OH group of tyrosine hydroxylase. DOPA-decarboxylase then decarboxylates to form dopamine. It is a precursor of noradrenaline (by hydroxylation) and adrenaline (from noradrenaline by N-methylation).

Dopamine shares degradacion with catecholamines: it is degraded by monoamine oxidase (MAO) and catechol-O-methyltransferase (COMT). MAO is found both in synaptic terminals and in the liver, where it breaks down circulating catecholamines. The final metabolite is homovanillic acid (HVA - homovanillic acid ).

Functions in the brain
Dopamine is usually inhibitory. Dopaminergic neurons are found in several areas of the brain:


 * 1) Nigrostriatal system, in which neurons from the substantia nigra project to the corpus striatum (a common name for the caudate nucleus and putamen). Dopaminergic neurons have a dual effect on the putamen:
 * 2) They stimulate D1 dopamine receptors, which inhibit globus pallidus internus (GPi) via direct GABAergic receptors (direct pathway).
 * 3) They inhibit D2 receptors, which in turn also inhibit GPi. Inhibition here limits excitatory glutamátové signals from the ncl. subthalamicus to GPi (indirect pathway).
 * 4) *The balance between this inhibition and excitation maintains the normal function of the motor system. In Parkinson's disease the supply of dopamine to the putamen is interrupted, which increases the activity of the GABAergic (inhibitory) GPi though a direct and indirect pathway. Its excessive inhibitory activity to the thalamus then violates movement control and hypertonic-hypokinetic syndrome occurs.
 * 5) A mesocortical system , that sends fibers from the ventral tegmental area (VTA – ventral tegmental area) to the nucleus accumbens and limbic subcortical structures.
 * 6) * Here it plays a role in reward, fear, pleasure and addiction mechanisms.

Další účinky v těle

 * Nuclei arcuati hypothalamu uvolňují dopamin do adenohypofýzy, kde regulují uvolňování prolaktinu. Snižují jeho sekreci až 10×.


 * Bylo zjištěno, že v sítnici je spolu s dalšími neurotransmitery uvolňován amakrinními buňkami. Také zde působí dopamin inhibičně.


 * Dopamin je tvořen rovněž v ledvinách, kde inhibuje Na+/K+ ATPázu její fosforylací a zvyšuje tímto natriurézu. Druhým efektem je renální vazodilatace.


 * Dopamin je secernován dření nadledvin. Fyziologické účinky v cirkulaci nejsou známy . Intravenózní aplikace způsobí zvýšení systolického tlaku při zachování stejného diastolického (je β-1-sympatomimetikum). Tohoto se využívá při léčbě kardiogenního a traumatického šoku.

Parkinsonský syndrom (parkinsonismus)
Parkinsonský syndrom je spojen s poškozením funkce neuronů substantia nigra. Tyto neurony vysílají svá vlákna do striata (především do jeho části putamen). Snížení dodávky dopaminu do putamen přímou i nepřímou dráhou zvyšuje aktivitu GABAergního (inhibičního) GPi. Jeho nadměrná inhibiční aktivita do thalamu pak porušuje kontrolu pohybu.

Nemoc je charakterizována svalovou rigiditou (zvýšení svalového tonu), mimovolním klidovým třesem (3–6 cyklů za sekundu ), akinezí (problémy se zahájením pohybu) a posturální instabilitou. Proto se také nazývá jako hypertonicko-hypokinetický syndrom. Parkinsonský třes se objevuje i v klidu a tím se liší od mozečkového, který je intenční a objevuje se pouze při provádění pohybů.

Akineze (problémy se zahájením pohybu) je pravděpodobně způsobena snížením produkce dopaminu v nucleus accumbens v limbickém systému. To zapříčiní zhoršení schopnosti uskutečnit vůli v pohyb. Akineze pacienty s parkinsonským syndromem často obtěžuje více než třes a svalová rigidita, protože musejí vynakládat velké úsilí koncentraci vůle na zahájení pohybů (často až na hranici jejich schopností).

Léčba parkinsonského syndromu

 * L-DOPA (levodopa)

Podávání dopaminového prekurzoru L-DOPA pacientům s Parkinsonovou chorobou ulehčuje řadu příznaků. L-DOPA je totiž v mozku pravděpodobně konvertována v dopamin. Podávání samotného dopaminu nepomáhá, neboť obtížně prochází přes hematoencefalickou bariéru.


 * L-deprenyl (selegilin)

Další možností zmírňování parkinsonských příznaků je použití L-deprenylu. Inhibuje monoaminooxidázu B (MAO-B), která je zodpovědná za odbourávání dopaminu po jeho uvolnění. Inhibice MAO-B umožní dopaminu přetrvat déle v oblasti bazálních ganglií. Dalším, zatím neporozuměným účinkem, je zpomalení odumírání neuronů v substantia nigra.

náhled|250px|Úbytek dopaminových D2 receptorů v mozku při dlouhodobém užívání návykových látek (PET snímek). Kontrolní skupině (vlevo) se striatum zobrazuje červeně a žlutě, což naznačuje množství D2 receptorů. Naopak uživatelům různých návykových látek se striatum zobrazuje méně intenzivně v důsledku úbytku D2 receptorů.

Schizofrenie
Přestože se na vzniku schizofrenie podílí mnoho faktorů, ukazuje se, že porucha mesokortikálního systému je zodpovědná za vznik alespoň některých symptomů schizofrenie. Skutečnosti, proč se dopamin pravděpodobně může podílet na vzniku schizofrenie:


 * Užití amfetaminu způsobuje vylití dopaminu a noradrenalinu a vyvolává psychózu podobnou schizofrenii.
 * Mnoho léků používaných pro léčbu schizofrenie blokují dopaminové D2 receptory. Několik nedávno vynalezených léků pro léčbu schizofrenie se váže na dopaminové D4 receptory.
 * U mnoha pacientů s Parkinsonovou chorobou léčených látkou L-DOPA se objevují symptomy podobné schizofrenii . L-DOPA totiž snižuje aktivitu v rozličných částech prefrontálních laloků mozku.
 * Nadbytek dopaminu při schizofrenii se může produkovat neurony ve ventrální tegmentální oblasti (VTA). Tyto neurony uvolňují dopamin do mediální a přední oblasti limbického systému a do prefrontálních laloků, což jsou centra pro kontrolu chování.
 * Hippocampus u pacientů se schizofrenií je často zmenšen, zejména v dominantní hemisféře.

Deprese
Důkazy z klinických studií ukazují, že u pacientů s depresí se v mozkomíšním moku nachází menší množství kyseliny homovanilové (HVA), což je hlavní metabolit dopaminu v CNS. Neurozobrazovacími metodami bylo dále zjištěno, že při depresi se ligand méně váže na dopaminový transporter, zatímco v nucleus caudatus a putamen se schopnost vázat dopamin zvyšuje. Toto nasvědčuje funkční deficienci synaptického dopaminu u depresivních pacientů.

Spojitost s návykovými látkami
Dopamin je produkován v nucleus accumbens – centru odměňování, libých pocitů, smíchu, závislosti a strachu. Není proto divu, že bez ohledu na další efekty spojuje užívání návykových látek právě zvětšení množství dopaminu dostupné na D3 receptorech v nucleus accumbens. Takto přímo stimulují centrum odměn (angl. reward system) v mozku.

Při dlouhodobém užívání dochází k úbytku dopaminových receptorů nebo ke snížení produkce dopaminu, což vede ke snížené vnímavosti k běžným libým činnostem. Proto se závislí cítí často bez nálady, bez života a depresivně. Toto je nutí k opětovnému užití návykové látky, aby si v mozku zvýšili množství dopaminu. A jsou nuceni dávku postupně zvyšovat, jelikož dochází k jevu zvaném tolerance.

Související články

 * Katecholaminy
 * Bazální ganglia
 * Parkinsonský syndrom
 * Parkinsonova choroba
 * Antiparkinsonika

Použitá literatura