Lipidosis

Lipidosis are congenital disorders of enzymes (enzymopathy) of lipid metabolism. These are mainly lysosomal hydrolases, which cause the breakdown of complex lipids - it is characterized by the accumulation (storage, thesauration) of lipids in the lysosomal apparatus. The degradation of sphingolipid glycoconjugates takes place in lysosomes by the gradual cleavage of sugar units from the non-reducing end of the chain by specific exohydrolases to ceramide. Similarly, sphingomyelin is degraded by cleavage of phosphorylcholine. Ceramide is further deacylated to sphingosine. TThese end products leave the lysosome and are reused for biosynthesis or are further degraded. Cholesterol esters are hydrolyzed, cholesterol is transported to the cytosol and esterified.

Lipidoses are sometimes referred to as neurolipidoses due to the nervous system.

Microscopy
Lysosome hypertrophy - microvacular, foamy to honeycomb appearance of cells. Subsequent regressive changes, including secondary lipopigment formation (ceroid and lipofuscin). The stored lipids are usually gangliosides, cerebrosides, sphingomyelin, ceramide, cholesterol and its esters. They mainly affect RES histiocytes, but also epithelium and endothelium (visceral lipidosis) or ganglion cells (neuronal lipidosis).

Divided by

 * Place of damage
 * neuronal;
 * visceral;
 * neurovisceral;
 * by stored lipid (and defect enzyme).

Lysosomal diseases of the CNS have two forms:
 * 1) ganglion cell involvement - a thesaurative disease;
 * 2) white matter involvement - leukodystrophy (disorders of myelin metabolism).

Simplified distribution of complex lipids

 * Phospholipids:
 * glycerophospholipids – phosphatidic acid (3-phospho-1,2-diacylglyerol) + another component (cholin, ethanolamin);
 * sfingophospholipids – ceramid (sfingosin + MK) + phosphate + another component (if it is cholin, it is sfingomyelin).


 * Glycolipids – contain ceramid (sfingosin + FA) with bound sugar component:
 * cerebrosids – binding of hexose (Glc, Gal) to ceramide;
 * gangliosidy – binding of oligosaccharide with sialic acid (N-acetylneuraminic acid) to ceramide.

Gaucher disease

 * Defect: glucocerebrosidase deficiency causes accumulation of glucocerebrosides in the spleen (RES) and CNS.
 * Clinical signs: 
 * type 1: 
 * the onset of the disease is in childhood, full of manifestations in adulthood
 * splenomegaly is typical, hepatomegaly is only mild, but cirrhosis is possible
 * bone marrow infiltration, pathological fractures and aseptic necrosis occur
 * massive lung involvement can lead to cor pulmonale; cutaneous hyperpigmentation and coincidence with various malignancies are also known
 * type 2:
 * the basic features include hepatosplenomegaly and severe neurological symptoms (trismus, strabismus, head retroflexion, progressive spasticity, hyperreflexia and pathological reflexes, in the terminal stage of hypotension)
 * type 3:
 * longer course of the disease and neurovisceral symptomatology around 1 - 3 years of age, hepatosplenomegaly and later neurological symptomatology - ataxia and spastic paresis, eye motility disorders, mental retardation and seizures (often myoclonus)
 * Microscopy: characteristic findings are the so-called Gaucher cells - large macrophages storing lipids, with "crumpled" cytoplasm, first appear in the bone marrow, later elsewhere (similar cells, so-called gaucheroid, occur in the bone marrow in CML)
 * Diagnosis: is confirmed by determining a deficiency of β-glucosidase activity in leukocytes isolated from peripheral blood or cultured skin fibroblasts; DNA analysis is an additional examination in cases with a confirmed diagnosis
 * Prenatal diagnosis: in families with enzymatically proven diagnosis, analysis of native and cultured chorionic villi or cultured amniocytes is possible
 * Therapy: i.v. administration of the missing enzyme, inhibition of glucocerebroside biosynthesis

Farber disease

 * AR disease
 * Defect: deficiency of acid ceramidase activity
 * Clinical signs:  damage to the subcutaneous tissue and mucous membranes by deforming nodules caused by the granulomatous scarring process - the maximum number of changes is on the joints and around the tendon sheaths
 * laryngeal disease leads to hoarseness to aphonia
 * heart valve disease, mild hepatosplenomegaly, retinal changes similar to the so-called "cherry spot" have also been described
 * neurological impairment is less common - hypotension, denervation atrophy and myopathic changes
 * the basic features of late-onset forms include a mitigated disorder with a prolonged course (clinically similar to classic Farber's disease)
 * Diagnosis: is confirmed by determining the deficiency of acid ceramidase activity in leukocytes isolated from peripheral blood or cultured skin fibroblasts
 * Prenatal diagnosis: in families with enzymatically proven diagnosis, analysis of native and cultured chorionic villi or cultured amniocytes is possible
 * Therapy: not available

Niemann-Pick disease
Autosomálně recesivní dědičná střádavá porucha, patří mezi tzv. lipidózy – metabolické poruchy lipidů. Vzniká na podkladě ukládání sfingomyelinu v makrofázích retikuloendotelového systému – převážně v játrech, slezině a kostní dřeni.

Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění typu A, B, C, které se liší metabolickou poruchou – deficit kyselé sfingomyelinázy (typ A, B) vs. porucha transportu lipidů (typ C).

Akutní formy typické pro dětský věk postihují nervový systém, chronické se projevují později cholestatickým postižením jater, přecházejícím až do cirhózy. Sekundárně dochází ke zvýšení koncentrací neesterifikovaného cholesterolu.

Niemann-Pickova choroba, typ A a B: deficit aktivity kyselé sfingomyelinázy (je následkem mutace genu SMPD1, je známo více než 100 mutací)
 * typ A – mezi základní znaky patří neuroviscerální postižení s úmrtím do 1-3 let věku (specifiky zvýšený výskyt u etnické skupiny aškenázských židů)
 * potíže se objevují již v prvních týdnech života
 * projevuje se zvracením, průjmy a celkovým neprospíváním novorozence až kachexií; během pár měsíců progreduje v lymfadenopatii a hepatosplenomegalii (vzácně v cholestatický ikterus)
 * objevuje se svalová slabost, hypotonie, psychomotorická retardace, postupně dochází ke ztrátě motorických funkcí, spasticitě a rigiditě svalstva; na kůži se mohou vyskytovat xantomy hnědožluté skvrny
 * asi u poloviny pacientů se na sítnici objevuje tzv. třešňová skvrna
 * pacienti většinou umírají do věku 3 let


 * typ B – chronické onemocnění (častěji v jižní Evropě a severní Africe), může se projevit kdykoliv od pozdního dětského věku až do dospělosti
 * většinou se projevuje splenomegalií nebo hepatosplenomegalií (těžší onemocnění jater je vzácné)
 * často dochází k retikulonodulární RTG infiltraci plic související s intersticiálním postižením, které se může projevit v různé míře námahovou dušností
 * dochází také ke zpomalení růstu, opoždění kostní věku a puberty
 * intelekt a nervový systém nebývá postižen
 * dospělí mívají patologický profil lipidů, trombocytopenii a zvýšenou aktivitu jaterních transamináz
 * existují různě závažné formy choroby, většinou s normální délkou života
 * Diagnóza Niemann-Pickovy choroby typu A a B: je potvrzena stanovením deficitu aktivity kyselé sfingomyelinázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech; doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícím vyšetřením je analýza ultrastruktury choriových klků


 * Léčba: terapie rekombinantním enzymem se připravuje

Krabbeho choroba (leukodystrofie)

 * Defekt: deficit aktivity galaktocerebrosid b-galaktosidázy
 * Klinické příznaky: mezi základní znaky patří manifestace po půl roce života a rychlý průběh
 * nejprve je zvýšená iritabilita, hyperestézie, hyperakuzie a zvýšená fotosenzitivita, postupně nastupuje psychomotorická retardace, hypertonie a tonické a klonické záchvaty
 * ve finálním stadiu je decerebrace, opistotonus, slepota, popř. hluchota
 * exitus nastává okolo 2 let
 * laboratorně je nález zvýšené hladiny proteinu v likvoru (zejména albuminu a alfa-2-globulinu) při normálním počtu buněk, atrofie optiku a známky periferní neuropatie (snížena rychlost vedení periferním nervem); EEG může být abnormální, často s fokálními epileptickými záchvaty; na CT a NMR je difúzní atrofie bílé hmoty mozku
 * u forem s pozdním nástupem klinických příznaků patří mezi základní znaky - mentální retardace, pyramidové poruchy, poruchy reakce, porucha zraku
 * protein v likvoru nemusí být zvýšený, rychlost vedení periferním nervem může být normální, nebo snížena
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity galaktocerebrosid-b-galatozidázy v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
 * Léčba: není dostupná

Metachromatická leukodystrofie

 * Defekt: deficit aktivity arylsulfatázy A 


 * Klinické příznaky: mezi základní znaky patří poruchy chůze, mentální regrese, ataxie, ztráta řeči, periferní neuropatie, kvadruparéza, atrofie očního nervu, šedavé zbarvení makuly
 * choroba trvá několik měsíců
 * laboratorně je nález zvýšené hladiny proteinu v likvoru (zejména albuminu a alfa-2-globulinu) při normálním počtu buněk, atrofie optiku a známky periferní neuropatie (snížena rychlost vedení periferním nervem); EEG může být abnormální, často s fokálními epileptickými záchvaty; na CT a NMR je difúzní atrofie bílé hmoty mozku
 * u forem s pozdním nástupem klinických příznaků patří mezi základní znaky mentální retardace, psychotické příznaky, pyramidové poruchy, poruchy reakce, porucha zraku
 * protein v likvoru nemusí být zvýšený, rychlost vedení periferním nervem může být normální, nebo snížená
 * v moči je mnohonásobně zvýšená koncentrace sulfatidu
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity arylsulfatázy A v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech; doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
 * Léčba: není dostupná

Tay-Sachsova choroba (GM2 gangliosidóza)

 * Defekt: deficit aktivity N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy A
 * Klinické příznaky: existují klinické varianty podle doby nástupu choroby a závažnosti projevu
 * u infantilní formy patří mezi základní znaky progredující neurologická symptomatologie, hypotonie, myoklonie, křeče, dále třešňová skvrna na očním pozadí, progresivní psychomotorická deteriorace, makrocefalie, a exitus do 2-4 let; frekvence výskytu choroby je vysoká u aškenázských Židů
 * u infantilního typu s pozdějším nástupem patří k základním symptomům centrální neurologická symptomatologie a tezaurizační retinopatie
 * neurologické postižení je velmi variabilní - může dominovat klasické postižení CNS (dystonie, extrapyramidové příznaky, ataxie), ale může být i obraz juvenilní spinální svalové atrofie (typu Kugelberga-Walanderové), systémové atrofie blízké amyotrofické laterální skleróze nebo progresivní spinocerebelární ataxie Friedreichova typu
 * typické je hromadění GM2 gangliosidu v mozku
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy A v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo kultivovaných kožních fibroblastech
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
 * Léčba: není dostupná

Fabryho choroba

 * jedná se o X vázané onemocnění, frekvence 1:40 000
 * Defekt: deficit aktivity alfa-galaktozidázy A
 * Klinické příznaky: mezi základní znaky patří u hemizygotů (mužů) trvalé nebo epizodické akroparestézie nebo palčivá bolest různé intenzity, mírně zvýšená teplota a sedimentace
 * charakteristické jsou výsevy kožních angiokeratomů, zákal rohovky a deformity retinálních a spojivkových cév
 * renální postižení zahrnuje lipidurii, proteinurii a progredující insuficienci
 * kardiovaskulární postižení zahrnuje hypertenzi (renální), hypertrofii myokardu (kardiomegalie) a ischemické změny různých orgánů, zejména mozku
 * může být přítomna centrální neurologická symptomatologie
 * u heterozygotů (žen) je postižení různé - plně vyvinuté příznaky až jejich úplná absence
 * v moči je mnohonásobně zvýšená koncentrace globotriaosylceramidu
 * Diagnóza: je potvrzena stanovením deficitu aktivity a-galaktozidázy A v leukocytech izolovaných z periferní krve, nebo v kultivovaných kožních fibroblastech; doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA, pro potvrzení heterozygotního stavu je však nezbytná
 * Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná v nativních a kultivovaných choriových klcích nebo kultivovaných amniocytech; doplňujícím vyšetřením je analýza ultrastruktury choriových klků
 * Léčba: terapie je možná i.v. dodáním rekombinantní a-galaktozidázy A

Zdroj

 * PASTOR, Jan. Langenbeck's medical web page [online]. ©2006. [cit. 2012-01-17]. .

Použitá literatura


Categories:Patobiochemistry Categories:Patology Categories:Pediatrics